ミトコンドリア翻訳を標的とする化学物質または変異は、酵母BCS1変異体の呼吸不足を救うことができます

BCS1Pは、ミトコンドリア呼吸鎖の複合III内にRieskeサブユニットを組み込むために必要なシャペロンです。ヒト遺伝子BCS1L（BCS1様）の変異は、複雑なIII関連の病理をもたらす最も頻繁な核変異です。酵母では、いくつかの病原性変異を模倣すると呼吸不足が生じます。化学ライブラリーをスクリーニングし、ペンタミジンとクラリスロマイシンの2つの抗生物質が酵母の2つのBCS1点突然変異を補償できることを発見しました。両方の抗生物質がミトリボソームの大きなmtrRNAを標的とするため、ミトコンドリア翻訳に分析を焦点を合わせました。リサイクル/開始ステップで作用する非必須翻訳因子RRF1またはMIF3の欠如も、酵母BCS1変異の呼吸不足を補償することがわかりました。補償濃度では、抗生物質の両方とRRF1の欠如の両方が、呼吸器錯体のアセンブリ、特に複合IVのアセンブリを損なう呼吸サブユニットの不均衡な合成を引き起こします。最後に、ペンタミジンが線虫ミトコンドリアの複合体Iのアセンブリも減少させることを示します。複合体IIIおよびIVは、酵母の超分子複合体III2/IVまたは高等真核生物のI/III2/IVとしてミトコンドリア内膜内に存在することがよく知られています。したがって、我々は、薬物によって引き起こされるミトコンドリア翻訳の変化や翻訳因子の欠如によって、違法、したがって非アクティブな、および活性なスーパーコンプレックスの平衡を修正することにより、BCS1変異を補償できることを提案します。

Bcs1p is a chaperone that is required for the incorporation of the Rieske subunit within complex III of the mitochondrial respiratory chain. Mutations in the human gene BCS1L (BCS1-like) are the most frequent nuclear mutations resulting in complex III-related pathologies. In yeast, the mimicking of some pathogenic mutations causes a respiratory deficiency. We have screened chemical libraries and found that two antibiotics, pentamidine and clarithromycin, can compensate two bcs1 point mutations in yeast, one of which is the equivalent of a mutation found in a human patient. As both antibiotics target the large mtrRNA of the mitoribosome, we focused our analysis on mitochondrial translation. We found that the absence of non-essential translation factors Rrf1 or Mif3, which act at the recycling/initiation steps, also compensates for the respiratory deficiency of yeast bcs1 mutations. At compensating concentrations, both antibiotics, as well as the absence of Rrf1, cause an imbalanced synthesis of respiratory subunits which impairs the assembly of the respiratory complexes and especially that of complex IV. Finally, we show that pentamidine also decreases the assembly of complex I in nematode mitochondria. It is well known that complexes III and IV exist within the mitochondrial inner membrane as supramolecular complexes III2/IV in yeast or I/III2/IV in higher eukaryotes. Therefore, we propose that the changes in mitochondrial translation caused by the drugs or by the absence of translation factors, can compensate for bcs1 mutations by modifying the equilibrium between illegitimate, and thus inactive, and active supercomplexes.