マラリアから癌へ：プリップ相互作用パターンを使用したアモジアキンの計算薬の再配置

薬物の再配置は、既知の薬物の新しい適応症を特定します。ここでは、潜在的な抗がん剤としてのマラリア薬アモジアキンの再配置を報告します。ほとんどの再配置の取り組みは、セレンディピティを通じて現れますが、化合物間で共有される相互作用パターンを活用する計算アプローチを考案しました。テストケースとして、抗ウイルス薬Brivudine（BVDU）を服用しました。これには抗がん活性があり、ツールプリップを使用して10の相互作用パターンを定義しました。これらのパターンは、BVDUのターゲットとの相互作用を特徴付けます。Plipを使用して、現在利用可能なすべての構造データのシリコ画面を実行し、FDAが承認したマラリア薬アモディアキンを有望な測定候補として特定しました。がん標的Hsp27のシャペロン機能を阻害することにより、アモジアキンが多発性骨髄腫癌細胞株の化学療法抵抗性を抑制することを示すことにより、予測を検証しました。この作業は、プリップ相互作用パターンが計算位置のための実行可能なツールであり、特定の薬物とそのターゲットからの検索クエリ情報を提供して、FDAによって承認された薬物を含む構造的に無関係な候補者を特定し、既知の安全性と薬理学プロファイルを識別できることを証明しています。このアプローチには、既知の薬物候補者の新しい適応症を予測することにより、薬物開発のコストとリスクを削減する可能性があります。

Drug repositioning identifies new indications for known drugs. Here we report repositioning of the malaria drug amodiaquine as a potential anti-cancer agent. While most repositioning efforts emerge through serendipity, we have devised a computational approach, which exploits interaction patterns shared between compounds. As a test case, we took the anti-viral drug brivudine (BVDU), which also has anti-cancer activity, and defined ten interaction patterns using our tool PLIP. These patterns characterise BVDU's interaction with its target s. Using PLIP we performed an in silico screen of all structural data currently available and identified the FDA approved malaria drug amodiaquine as a promising repositioning candidate. We validated our prediction by showing that amodiaquine suppresses chemoresistance in a multiple myeloma cancer cell line by inhibiting the chaperone function of the cancer target Hsp27. This work proves that PLIP interaction patterns are viable tools for computational repositioning and can provide search query information from a given drug and its target to identify structurally unrelated candidates, including drugs approved by the FDA, with a known safety and pharmacology profile. This approach has the potential to reduce costs and risks in drug development by predicting novel indications for known drugs and drug candidates.