ポリサムグラフィー、アデノシン、および高アンモン血症の動物モデルにおける睡眠不足に対する代謝反応の異常

肝硬変の患者は、昼間の眠気と伴う高アンモン血症および肝脳症（HE）を発症する可能性があります。健康なボランティアを用いた以前の研究は、血液アンモニウムレベルの実験的増加が眠気を増加させ、目覚める脳波を遅くすることを示しています。アンモニウムがin vitroでアデノシンのレベルを増加させ、アデノシンが睡眠/ウェイクホメオスタシスの既知の調節因子であるため、アンモニウムの眠気を誘発する効果がアデノシンによって媒介されると仮定しました。8匹の成体の雄のウィスターラットに、4週間、アンモニウム濃縮食を与えました。標準食の8匹のネズミがコントロールとして機能しました。各動物には、脳波/筋電図（EEG/EMG）電極と微小透析プローブを埋め込みました。睡眠脳波記録と脳微小透析は、ベースラインで、6時間の睡眠不足の後に行われました。アデノシンおよび代謝物レベルは、それぞれ高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）と標的LC/MSメタボロミクスによって測定されました。ベースラインアデノシンおよび代謝産物レベル（16個のアミノ酸、タウリン、T4-ヒドロキシプロリン、アセチルカルニチン）は高アンモン血症動物では低かったが、プトレシンは高かった。睡眠不足後、高アンモン血症の動物はアデノシンレベルの大幅な増加を示し、多くの代謝物が2つのグループで異なる時間コースを示しました。両方のグループで、回復期間は、NREMおよびREM睡眠の覚醒/増加の大幅な減少によって特徴付けられました。しかし、対照動物は漸進的な代償効果を示しましたが、高アンモン血症動物は著しく短い回復段階を示しました。結論として、睡眠不足に対するアデノシン/代謝産物/EEG応答は、高アンモン血症によって調節され、アンモニアが恒常性睡眠調節に影響し、その代謝相関に影響することを示唆しています。

Patients with liver cirrhosis can develop hyperammonemia and hepatic encephalopathy (HE), accompanied by pronounced daytime sleepiness. Previous studies with healthy volunteers show that experimental increase in blood ammonium levels increases sleepiness and slows the waking electroencephalogram. As ammonium increases adenosine levels in vitro, and adenosine is a known regulator of sleep/wake homeostasis, we hypothesized that the sleepiness-inducing effect of ammonium is mediated by adenosine. Eight adult male Wistar rats were fed with an ammonium-enriched diet for 4 weeks; eight rats on standard diet served as controls. Each animal was implanted with electroencephalography/electromyography (EEG/EMG) electrodes and a microdialysis probe. Sleep EEG recording and cerebral microdialysis were carried out at baseline and after 6 h of sleep deprivation. Adenosine and metabolite levels were measured by high-performance liquid chromatography (HPLC) and targeted LC/MS metabolomics, respectively. Baseline adenosine and metabolite levels (12 of 16 amino acids, taurine, t4-hydroxy-proline, and acetylcarnitine) were lower in hyperammonemic animals, while putrescine was higher. After sleep deprivation, hyperammonemic animals exhibited a larger increase in adenosine levels, and a number of metabolites showed a different time-course in the two groups. In both groups the recovery period was characterized by a significant decrease in wakefulness/increase in NREM and REM sleep. However, while control animals exhibited a gradual compensatory effect, hyperammonemic animals showed a significantly shorter recovery phase. In conclusion, the adenosine/metabolite/EEG response to sleep deprivation was modulated by hyperammonemia, suggesting that ammonia affects homeostatic sleep regulation and its metabolic correlates.