妊娠中の女性がいくつかの酵素経路を介して代謝された薬物の薬物動態を予測するための生理学的に基づいた薬物動態モデル

背景：生理学に基づいた薬物動態モデリングは、妊娠中の薬物動態変化を予測するための貴重なツールと見なされ、その後妊娠中の女性の生体内薬物動態試験を導きます。この研究の目的は、いくつかのシトクロムP450酵素を介して代謝された薬物の薬物動態の予測について、妊婦向けの以前に開発された生理学に基づいた薬物動態モデルを拡張および検証することでした。 方法：文献で利用可能な酵素活性の妊娠特異的変化に関する定量的情報は、生理学的に基づく薬物動態モデルに組み込まれ、1つまたは複数のシトクロムP450酵素を介して代謝された8つの薬物の薬物動態が予測されました。検査された薬物は、カフェイン、ミダゾラム、ニフェジピン、メトプロロール、オンダンセトロン、グラニセトロン、ジアゼパム、メトロニダゾールでした。薬物動態予測は、文献から得られた生体内薬物動態データと比較して評価されました。 結果：妊娠生理学に基づいた薬物動態モデルは、すべての試験薬の薬物動態をうまく予測しました。観察された妊娠誘発性の薬物動態変化は、すべての薬物について定性的かつ定量的に十分に予測されていました。妊婦で予測された平均血漿濃度の97％は、2倍の誤差範囲内で、63％が1.25倍の誤差範囲内に落ちました。すべての薬物について、濃度時間曲線の下で予測された領域は1.25倍の誤差範囲内でした。 結論：提示された妊娠生理学に基づいた薬物動態モデルは、これらの酵素に対する妊娠関連効果の事前知識を統合することにより、1つまたは複数のシトクロムP450酵素を介して代謝される薬物の薬物動態を定量的に予測できます。したがって、この妊娠は生理学的にベースの薬物動態モデルを使用して、妊娠中の女性の潜在的な曝露の変化を先験的に特定し、この特別な集団で臨床試験が設計されたときに情報に基づいた意思決定をサポートすることができます。

BACKGROUND: Physiologically based pharmacokinetic modeling is considered a valuable tool for predicting pharmacokinetic changes in pregnancy to subsequently guide in-vivo pharmacokinetic trials in pregnant women. The objective of this study was to extend and verify a previously developed physiologically based pharmacokinetic model for pregnant women for the prediction of pharmacokinetics of drugs metabolized via several cytochrome P450 enzymes. METHODS: Quantitative information on gestation-specific changes in enzyme activity available in the literature was incorporated in a pregnancy physiologically based pharmacokinetic model and the pharmacokinetics of eight drugs metabolized via one or multiple cytochrome P450 enzymes was predicted. The tested drugs were caffeine, midazolam, nifedipine, metoprolol, ondansetron, granisetron, diazepam, and metronidazole. Pharmacokinetic predictions were evaluated by comparison with in-vivo pharmacokinetic data obtained from the literature. RESULTS: The pregnancy physiologically based pharmacokinetic model successfully predicted the pharmacokinetics of all tested drugs. The observed pregnancy-induced pharmacokinetic changes were qualitatively and quantitatively reasonably well predicted for all drugs. Ninety-seven percent of the mean plasma concentrations predicted in pregnant women fell within a twofold error range and 63% within a 1.25-fold error range. For all drugs, the predicted area under the concentration-time curve was within a 1.25-fold error range. CONCLUSION: The presented pregnancy physiologically based pharmacokinetic model can quantitatively predict the pharmacokinetics of drugs that are metabolized via one or multiple cytochrome P450 enzymes by integrating prior knowledge of the pregnancy-related effect on these enzymes. This pregnancy physiologically based pharmacokinetic model may thus be used to identify potential exposure changes in pregnant women a priori and to eventually support informed decision making when clinical trials are designed in this special population.