妊娠コホートにおける新生児トランスクリプトーム、プロテオーム、およびエピゲノムの変化を誘発する無機ヒ素の濃度のベンチマーク用量モデリング推定値

出生前の無機ヒ素（iAs）曝露は、部分的にエピジェネティックメディエーターを通じて、新生児の有害転帰に関連する重要な遺伝子およびタンパク質の発現に影響を与えます。これらのゲノム変化およびエピゲノム変化が起こる用量は、用量反応モデリングの観点からはまだ評価されていません。本研究の目標は、ベンチマーク用量 (BMD) モデリングを通じて、ヒト臍帯血におけるトランスクリプトーム、プロテオーム、エピゲノム、および統合されたマルチオミック シグネチャの変化に対応する iAs 用量を推定することでした。臍帯血におけるゲノム全体の DNA メチル化、マイクロ RNA 発現、mRNA 発現、タンパク質発現レベルが、さまざまなレベルの iAs に曝露された妊婦の総尿中ヒ素 (U-tAs) レベルに対してモデル化されました。用量反応関係は BMDExpress でモデル化され、10% の反応レベルを表す BMD が推定されました。全体として、DNA メチル化の変化は、他の分子エンドポイントと比較して、より低い曝露濃度で発生すると推定されました。マルチオミック モジュール固有遺伝子は、トランスクリプトーム、プロテオミクス、エピゲノム プロファイル全体にわたって共調節されたシグネチャーを表す、重み付け遺伝子共発現ネットワーク分析を通じて導出されています。1 つの固有遺伝子モジュールは、iAs 曝露の増加に伴う在胎週数の減少と関連していました。このモジュール eigengene 内の遺伝子/タンパク質は、iA に応答して示差的なメチル化と発現を示すインプリント遺伝子であるカリウム電位依存性チャネル サブファミリー Q メンバー 1 (KCNQ1) など、生物発生のための濃縮を示しました。この優先順位付けされたマルチオミックモジュール固有遺伝子のモデリングにより、BMD(BMDL) 58(45) μg/L U-tAs が得られ、これは飲料水ヒ素濃度 51(40) μg/L に相当すると推定されました。結果は、尿中 100 μg As/L 未満のレベルで発生する出生前 iAs の影響を裏付ける疫学的証拠と一致しています。これらの研究結果は、出生前 iAs 曝露が新生児転帰関連のトランスクリプトーム、プロテオーム、およびエピゲノム プロファイルに影響を与える線量を推定するためのさまざまな BMD 尺度を示しています。

Prenatal inorganic arsenic (iAs) exposure influences the expression of critical genes and proteins associated with adverse outcomes in newborns, in part through epigenetic mediators. The doses at which these genomic and epigenomic changes occur have yet to be evaluated in the context of dose-response modeling. The goal of the present study was to estimate iAs doses that correspond to changes in transcriptomic, proteomic, epigenomic, and integrated multi-omic signatures in human cord blood through benchmark dose (BMD) modeling. Genome-wide DNA methylation, microRNA expression, mRNA expression, and protein expression levels in cord blood were modeled against total urinary arsenic (U-tAs) levels from pregnant women exposed to varying levels of iAs. Dose-response relationships were modeled in BMDExpress, and BMDs representing 10% response levels were estimated. Overall, DNA methylation changes were estimated to occur at lower exposure concentrations in comparison to other molecular endpoints. Multi-omic module eigengenes were derived through weighted gene co-expression network analysis, representing co-modulated signatures across transcriptomic, proteomic, and epigenomic profiles. One module eigengene was associated with decreased gestational age occurring alongside increased iAs exposure. Genes/proteins within this module eigengene showed enrichment for organismal development, including potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1 (KCNQ1), an imprinted gene showing differential methylation and expression in response to iAs. Modeling of this prioritized multi-omic module eigengene resulted in a BMD(BMDL) of 58(45) μg/L U-tAs, which was estimated to correspond to drinking water arsenic concentrations of 51(40) μg/L. Results are in line with epidemiological evidence supporting effects of prenatal iAs occurring at levels <100 μg As/L urine. Together, findings present a variety of BMD measures to estimate doses at which prenatal iAs exposure influences neonatal outcome-relevant transcriptomic, proteomic, and epigenomic profiles.