DNAミスマッチ修復と真核細胞におけるその多くの役割

DNAミスマッチ修復（MMR）は、DNA複製の忠実度、突然変異の回避、ゲノムの安定性において重要な役割を果たす重要なDNA修復経路であり、すべてが細胞と生物の生存率に大きく寄与します。MMRは、クリニックのヒトがんの診断バイオマーカーとして、また動物モデルシステムの癌感受性のバイオマーカーとして広く使用されています。原核生物MMRは、分子レベルおよび機構レベルでよく特徴付けられています。しかし、MMRは原核細胞よりも真核細胞の方がかなり複雑であり、近年、MMRが真核細胞で新しい役割を果たしていることが明らかになりました。多くのMMR欠損ヒト癌細胞は、既知のヒトMMR遺伝子に変異を欠いており、本質的な真核生物MMR成分/補因子が正体不明で特性化されたままであることを強く示唆しています。さらに、真核生物MMR機構が親の（テンプレート）と娘（新生）DNA鎖を区別するメカニズムは、EXO1依存性とMMRのEXO1に依存しないサブパスウェイをどのように選択するかを理解していません。このレビューは、真核生物MMRタンパク質の多様な細胞の役割、鎖識別のメカニズム、および真核生物細胞のMMRおよび他のDNA修復経路の間のクロストーク/相互作用に重点を置いて、真核生物MMRに関する最近の文献をまとめたものです。レビューの主な結論は、特にDNA複製中に発生する場合、異常なDNA構造に対する適切な細胞応答を認識および促進する能力を通じて、MMRタンパク質がゲノムの安定性に寄与するということです。真核細胞におけるMMRの分子メカニズムはまだ完全には理解されていませんが、将来の単一分子分析の使用の増加は、これらの未解決の質問に対する新しい洞察をもたらす可能性があります。

DNA mismatch repair (MMR) is an important DNA repair pathway that plays critical roles in DNA replication fidelity, mutation avoidance and genome stability, all of which contribute significantly to the viability of cells and organisms. MMR is widely-used as a diagnostic biomarker for human cancers in the clinic, and as a biomarker of cancer susceptibility in animal model systems. Prokaryotic MMR is well-characterized at the molecular and mechanistic level; however, MMR is considerably more complex in eukaryotic cells than in prokaryotic cells, and in recent years, it has become evident that MMR plays novel roles in eukaryotic cells, several of which are not yet well-defined or understood. Many MMR-deficient human cancer cells lack mutations in known human MMR genes, which strongly suggests that essential eukaryotic MMR components/cofactors remain unidentified and uncharacterized. Furthermore, the mechanism by which the eukaryotic MMR machinery discriminates between the parental (template) and the daughter (nascent) DNA strand is incompletely understood and how cells choose between the EXO1-dependent and the EXO1-independent subpathways of MMR is not known. This review summarizes recent literature on eukaryotic MMR, with emphasis on the diverse cellular roles of eukaryotic MMR proteins, the mechanism of strand discrimination and cross-talk/interactions between and co-regulation of MMR and other DNA repair pathways in eukaryotic cells. The main conclusion of the review is that MMR proteins contribute to genome stability through their ability to recognize and promote an appropriate cellular response to aberrant DNA structures, especially when they arise during DNA replication. Although the molecular mechanism of MMR in the eukaryotic cell is still not completely understood, increased used of single-molecule analyses in the future may yield new insight into these unsolved questions.