P2Y12抗体は血小板活性を阻害し、血栓形成から保護します

血小板多動性が血栓性障害を引き起こすことが知られていることを考えると、新しいおよび/または新しい抗血小板療法が常に開発されているため、現在の薬剤の兵器庫を補完しています。この目的のために、アデノシン二リン酸（ADP）は、Gタンパク質の結合P2Y1およびP2Y12受容体に結合することにより作用する重要な血小板活性化因子です。血栓症の起源に対するP2Y12受容体の寄与は十分に確立されていますが、臨床使用におけるこの受容体を標的とする薬物の非経口兵器庫はCangrelorに限定されています。この研究では、P2Y12受容体のリガンド結合ドメインを標的とする抗体の潜在的な抗血小板活性を調査しました（P2Y12ABの短縮）。私たちのin vitroの研究により、P2Y12ABはADPによって誘導される凝集を効果的に阻害する可能性があること、およびトロムボキサン受容体アゴニストU46619によって引き起こされる凝集を効果的に阻害できることが明らかになりました。さらに、FACS分析を使用して、P2Y12ABの存在下でのP-セレクチン、ホスファチジルセリン曝露、インテグリン活性化の減少が観察されました。そのin vivo効果については、P2Y12ABは血栓形成に対する保護も実証しました。とはいえ、これには出血性珪藻が伴いました（出血時間が長く）。特に、この抑制性プロファイルは、経口抗P2Y12剤で観察されたものと一致しています。総合的に、我々の発見は、P2Y12ABがin vitroおよびin vivoで血小板活性を機能的にブロックし、現在の抗血小板療法と補完するおよび/または補完として使用する非経口抗血小板剤として使用できるという概念を支持することを示しています。

Given that platelet hyperactivity is known to give rise to thrombotic disorders, new and/or novel antiplatelet therapies are constantly being developed to add to, or to complement the current arsenal of agents. To this end, adenosine diphosphate (ADP) is an important platelet activator that acts by binding to the G-protein coupled P2Y1 and P2Y12 receptors. Although the contribution of the P2Y12 receptor to the genesis of thrombosis is well established, the parenteral arsenal of drugs targeting this receptor in clinical use is limited to cangrelor. In this study, we investigated the potential antiplatelet activity of an antibody targeting the ligand-binding domain of the P2Y12 receptor (abbreviated P2Y12Ab). Our in vitro studies revealed that the P2Y12Ab could effectively inhibit aggregation induced by ADP, as well as that triggered by the thromboxane receptor agonist U46619. Additionally, using FACS analysis, we observed reduced P-selectin, phosphatidylserine exposure and integrin activation in the presence of P2Y12Ab. As for its in vivo effects, the P2Y12Ab also demonstrated protection against thrombus formation; albeit this was accompanied with a bleeding diathesis (longer bleeding time). Notably, this inhibitory profile is consistent with that observed with oral anti-P2Y12 agents. Collectively, our findings demonstrate that the P2Y12Ab functionally blocks platelet activity in vitro and in vivo, and support the notion that it can be purposed as a parenteral antiplatelet agent, to be used in conjunction with and/or as a complement to current antiplatelet therapies.