VPS35欠損は、SLC4A11の人身売買を損ない、角膜神経栄養栄養を促進します

VPS35（液胞タンパク質ソーティング35）は、膜貫通タンパク質のエンドソームからゴルジからゴルジへの回収を選択的に促進するレトロマーの主要な成分です。レトロマーの機能障害は、パーキンソン病（PD）とアルツハイマー病（AD）の病因の危険因子です。ただし、眼のVPS35/レトロマーの機能または眼の変性障害に対するVPS35欠損の寄与はまだ調査されていません。ここでは、マウス角膜ジストロフィーにおけるVPS35の重要な役割の証拠を提供します。VPS35は、マウスおよびヒト角膜で発現しています。VPS35ヘテロ接合体（VPS35 +/-）のマウス角膜は、内皮細胞および上皮細胞の両方の密度の喪失、内皮、間質、および上皮細胞の分解、デスセメット膜の排泄物、および角膜エデマなど、ジストロフィーの特徴を示します。さらに、VPS35欠損マウスでは角膜上皮細胞の増殖が減少しました。興味深いことに、角膜内皮の角膜内皮の膜輸送タンパク質（OH- /H+ /NH3 /H2O）であるSLC4A11の細胞表面標的化は、角膜ジストロフィーの患者で同定されているvps35耐性細胞および角膜に障害がありました。まとめると、これらの結果は、SLC4A11がVPS35/レトロマー貨物であると思われることを示唆しており、SLC4A11の人身売買のVPS35調節は、角膜ジストロフィーのVPS35/レトロマー調節の根底にある可能性があることを示唆しています。

Vps35 (vacuolar protein sorting 35) is a major component of retromer that selectively promotes endosome-to-Golgi retrieval of transmembrane proteins. Dysfunction of retromer is a risk factor for the pathogenesis of Parkinson's disease (PD) and Alzheimer's disease (AD). However, Vps35/retromer's function in the eye or the contribution of Vps35-deficiency to eye degenerative disorders remains to be explored. Here we provide evidence for a critical role of Vps35 in mouse corneal dystrophy. Vps35 is expressed in mouse and human cornea. Mouse cornea from Vps35 heterozygotes (Vps35+/-) show features of dystrophy, such as loss of both endothelial and epithelial cell densities, disorganizations of endothelial, stroma, and epithelial cells, excrescences in the Descemet membrane, and corneal edema. Additionally, corneal epithelial cell proliferation was reduced in Vps35-deficient mice. Intriguingly, cell surface targeting of SLC4A11, a membrane transport protein (OH- /H+ /NH3 /H2O) of corneal endothelium, whose mutations have been identified in patients with corneal dystrophy, was impaired in Vps35-deficient cells and cornea. Taken together, these results suggest that SLC4A11 appears to be a Vps35/retromer cargo, and Vps35-regulation of SLC4A11 trafficking may underlie Vps35/retromer regulation of corneal dystrophy.