DNA修復阻害剤Dbaitは、血液中の悪性血液細胞に特異的です

血液性悪性腫瘍は、患者の再発時に難治性疾患を発症するまれな癌であり、人生の期待と生活の質の低下をもたらします。DNA修復阻害剤は、がんを治療するための有望な戦略ですが、従来の化学療法と組み合わせた血液毒性によって制限されています。DBAITは、DNA損傷のシグナル伝達を標的とし、すべての二本鎖DNA破壊経路を阻害する大きな分子です。DBAITは、耐性固形腫瘍を放射線療法および白金塩に感作することが示されています。ここでは、血液性悪性腫瘍におけるコレステロール型DBAITのアジドナの有効性と毒性の欠如を分析します。AsidnaはLDL受容体を介して細胞に入り、その分子標的、10リンパ腫および白血病細胞株のDNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PKCS）を活性化することを示しています（Jurkat-E6.1、MT-4、Molt-4、174XCEM.T2、SUP-T1、HUT-78、RAJI、IM-9、THP-1、およびU-937）および正常な原発性ヒトPBMC、安静または活性化T細胞、およびCD34+前駆細胞。アジドナによる治療は、ほとんどの癌細胞株で壊死性および有糸分裂細胞死を誘発し、免疫活性化、増殖、または分化を含む血液または骨髄細胞に影響を与えませんでした。アシドナに対する感受性は、p53ステータスとは無関係でした。従来の療法（エトポシド、シクロホスファミド、ビンクリスチン、または放射線療法）との組み合わせ治療までの生存を、イソボログラムおよび併用指数によって分析しました。アジドナは、通常の血液細胞に対する毒性を増加させることなく、ビンクリスチンを除くすべての治療と相乗的になりました。Asidnaは、正常な血液細胞に毒性を加えたり、免疫調節不全を誘発することなく、腫瘍のDNA損傷治療毒性を特異的に増加させる可能性を秘めた、新規で強力な、広範囲の薬物です。モルがんther;16（12）;2817-27。©2017 AACR。

Hematologic malignancies are rare cancers that develop refractory disease upon patient relapse, resulting in decreased life expectancy and quality of life. DNA repair inhibitors are a promising strategy to treat cancer but are limited by their hematologic toxicity in combination with conventional chemotherapies. Dbait are large molecules targeting the signaling of DNA damage and inhibiting all the double-strand DNA break pathways. Dbait have been shown to sensitize resistant solid tumors to radiotherapy and platinum salts. Here, we analyze the efficacy and lack of toxicity of AsiDNA, a cholesterol form of Dbait, in hematologic malignancies. We show that AsiDNA enters cells via LDL receptors and activates its molecular target, the DNA dependent protein kinase (DNA-PKcs) in 10 lymphoma and leukemia cell lines (Jurkat-E6.1, MT-4, MOLT-4, 174xCEM.T2, Sup-T1, HuT-78, Raji, IM-9, THP-1, and U-937) and in normal primary human PBMCs, resting or activated T cells, and CD34+ progenitors. The treatment with AsiDNA induced necrotic and mitotic cell death in most cancer cell lines and had no effect on blood or bone marrow cells, including immune activation, proliferation, or differentiation. Sensitivity to AsiDNA was independent of p53 status. Survival to combined treatment with conventional therapies (etoposide, cyclophosphamides, vincristine, or radiotherapy) was analyzed by isobolograms and combination index. AsiDNA synergized with all treatments, except vincristine, without increasing their toxicity to normal blood cells. AsiDNA is a novel, potent, and wide-range drug with the potential to specifically increase DNA-damaging treatment toxicity in tumor without adding toxicity in normal hematologic cells or inducing immune dysregulation. Mol Cancer Ther; 16(12); 2817-27. ©2017 AACR.