p53の治療的ターゲティング：すべての変異体は等しいが、一部の変異体は他の変異体よりも等しい

Tumour-Suppressorタンパク質P53をコードするTP53は、すべての癌タイプで最も頻繁に変異した遺伝子です。変異体p53の存在は、癌の発生の素因となり、癌細胞の生存を促進し、効果のない治療反応と不利な予後に関連しています。これらの効果にもかかわらず、変異体p53の発癌機能を廃止する薬物は癌の治療のためにまだ承認されていません。現在の調査治療戦略は、すべてのp53変異体が機能的に等しいという仮定に基づいて、ほとんどの場合、変異体p53の野生型活性を回復することを目的としています。ただし、p53の変異体型に関する知識の増加は、すべてのp53変異体が同等の細胞効果を持っているわけではないというantictitical仮説をサポートしています。したがって、変異体p53の治療的標的化に対する賢明なアプローチが必要です。このレビューでは、腫瘍抑制と治療に対する反応における機能性に基づいて、p53変異体の主要なクラスの分類を提案します。新たな絵は、TP53を介した変異が、さまざまな程度の機能性と異なる病理学的結果を伴う「変異体の虹」を形成し、特定のクラスの突然変異を選択するために多様な治療戦略の使用を必要とすることです。選択的治療オプションの開発および臨床的意思決定の促進におけるTP53変異のこの知識の有用性について説明します。

TP53, which encodes the tumour-suppressor protein p53, is the most frequently mutated gene across all cancer types. The presence of mutant p53 predisposes to cancer development, promotes the survival of cancer cells, and is associated with ineffective therapeutic responses and unfavourable prognoses. Despite these effects, no drug that abrogates the oncogenic functions of mutant p53 has yet been approved for the treatment of cancer. Current investigational therapeutic strategies are mostly aimed at restoring the wild-type activity of mutant p53, based on the assumption that all p53 mutants are functionally equal. Our increasing knowledge of mutant forms of p53, however, supports the antithetical hypothesis that not all p53 mutants have equivalent cellular effects; hence, a judicious approach to therapeutic targeting of mutant p53 is required. In this Review, we propose a categorization of the major classes of p53 mutants based on their functionality in tumour suppression and response to therapy. The emerging picture is that the mutations across TP53 form a 'rainbow of mutants', with varying degrees of functionality and different pathobiological consequences, necessitating the use of diverse therapeutic strategies to selectively target specific classes of mutation. The utility of this knowledge of TP53 mutations in developing selective therapeutic options, and in facilitating clinical decision-making is discussed.