母体および胎児のCYP3Aを介したプロゲステロン代謝の特性評価

はじめに：プロゲステロンは、妊娠と分娩の発症を維持するために重要です。CYP450を介したプロゲステロンメタ溶質、特にCYP3Aアイソフォームの寄与を評価しました。 材料と方法：in vitroプロゲステロン代謝は、選択的シトクロムP450阻害剤を伴う有無にかかわらず、および組換えCYP3A4、CYP3A5、およびCYP3A7でヒト肝臓ミクロソーム（HLMS）で特徴付けられました。6β-ヒドロキシプロゲステロン（6β-OHP）および16α-ヒドロキシプロゲステロン（16α-OHP）代謝物をHPLC/UVによって定量化し、Michaelis-Menten方程式に適合してKMとVMAXを決定しました。プロゲステロンクリアランスに対するCYP3A5発現の効果は、in vivo外挿によって決定されました。 結果：ケトコナゾールは、6β-OHPと16α-OHPの両方の形成を95％以上阻害しました。6β-OHPと16α-OHPは、両方ともCYP3A5（それぞれ2.3および1.3 µL/min/PMOL）によってCYP3A5（0.09および0.003 µL/min/min/PMOL）およびCYP3A7（0.004および0.003 µL/min/min/pmol）よりも大幅に産生されました。 結論：肝臓CYP450によるプロゲステロンの母体クリアランスは、主にCYP3A4によって駆動され、CYP3A5およびCYP3A7からの寄与は限られています。

INTRODUCTION: Progesterone is critical for maintaining pregnancy and onset of labor. We evaluated CYP450-mediated progesterone meta-bolism, specifically the contribution of CYP3A isoforms. MATERIALS AND METHODS: In vitro progesterone metabolism was characterized in human liver microsomes (HLMs) with and without selective cytochrome P450 inhibitors and in recombinant CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7. 6β-hydroxyprogesterone (6β-OHP) and 16α-hydroxyprogesterone (16α-OHP) metabolites were quantified by HPLC/UV and fit to the Michaelis-Menten equation to determine Km and Vmax. The effect of CYP3A5 expression on progesterone clearance was determined by in vitro in vivo extrapolation. RESULTS: Ketoconazole inhibited formation of both 6β-OHP and 16α-OHP more than 95%. 6β-OHP and 16α-OHP were both produced by CYP3A4 (2.3 and 1.3 µL/min/pmol, respectively) to a greater extent than by CYP3A5 (0.09 and 0.003 µL/min/pmol) and CYP3A7 (0.004 and 0.003 µL/min/pmol). CONCLUSIONS: Maternal clearance of progesterone by hepatic CYP450's is driven primarily by CYP3A4, with limited contributions from CYP3A5 and CYP3A7.