タモキシフェンで治療された乳がん患者におけるCYP2D6遺伝子型によるエンドキシフェン代謝の改善された予測

目的：タモキシフェン障害（TAM）のエンドオキシフェン代謝の予測は、TAM用量の増加を介して乳がん治療の改善に関連する可能性があります。多型のシトクロムP450 2D6（CYP2D6）は、遺伝子型から推測されるCYP2D6表現型の割り当てが研究間で大きく異なることを強く決定します。したがって、可変CYP2D6遺伝子型グループに応じて、血漿エンドキシフェンの予測可能性をモデル化しました。方法：CYP2D6ディプロタイプおよび代謝物プラズマ濃度は、閉経前および閉経後エストロゲン受容体（ER）陽性、TAM治療の初期乳がん患者（n = 678）、中東アラブ（n = 77）で評価されました（n = 77）、およびアジア（n = 153）起源。堅牢な測定係数（R2）は、依存性変数として異なるCYP2D6表現型の割り当てとして、エンドオキシフェン（E）または代謝比のエンドオキシフェン/デスメチル-TAM（E/DMT）について推定されました。対立遺伝子の活動スコア（ASS）は、減少した∗ 10対立遺伝子活動に関して変更されました。5.9 ng/mLの臨床閾値を超えるエンドキシフェン血漿濃度の予測可能性は、受信者動作特性（ROC）分析によって調査されました。結果：CYP2D6のディプター型（n = 898）は、年齢とは無関係にEおよびE/DMTと強く関連していました（p <10-15）。すべての民族にわたって、E/DMTの68〜82％の患者間変動はCYP2D6のディップタイプによって説明されましたが、血漿エンドキシフェンは39-58％予測可能でした。以前に使用されていたコデイン固有の表現型分類は、特にアジア人で両方のエンドポイントでより悪い予測を示しました（中央値R2 <20％; P <10-9）。∗ 10活動のダウングレードは、代謝剤表現型の説明値をわずかに改善しました（P <0.002）。5.9 ng/mLの臨床閾値を超えるエンドキシフェン血漿濃度は、患者の82.3％で達成され、CYP2D6のディプロタイプがAS> 0.5、つまりPM/PMおよびPM/IM患者を省略して、予測可能（96％の感度、57％の特異性）が達成されました。。結論：アクティブな薬物レベル評価のCYP2D6説明力は、TAM固有の表現型の割り当てによって最大化され、PM/PMとPM/IMを残りの患者と分離する遺伝子型カットオフは、エンドキシフェン濃度の増加により臨床的利益を改善する可能性があります。

Purpose: Prediction of impaired tamoxifen (TAM) to endoxifen metabolism may be relevant to improve breast cancer treatment, e.g., via TAM dose increase. The polymorphic cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) strongly determines an individual's capacity for endoxifen formation, however, CYP2D6 phenotype assignments inferred from genotype widely differ between studies. Thus, we modeled plasma endoxifen predictability depending on variable CYP2D6 genotype groupings. Methods: CYP2D6 diplotype and metabolite plasma concentrations were assessed in 908 pre- and post-menopausal estrogen receptor (ER)-positive, TAM treated early breast cancer patients of Caucasian (N = 678), Middle-Eastern Arab (N = 77), and Asian (N = 153) origin. Robust coefficients of determination (R2) were estimated for endoxifen (E) or metabolic ratio endoxifen/desmethyl-TAM (E/DMT) as dependent and different CYP2D6 phenotype assignments as independent variables. Allele activity scores (ASs) were modified with respect to a reduced ∗10 allele activity. Predictability of endoxifen plasma concentrations above the clinical threshold of 5.9 ng/mL was investigated by receiver operating characteristic (ROC) analysis. Results: CYP2D6 diplotypes (N = 898) were strongly associated with E and E/DMT independent of age (P < 10-15). Across all ethnicities, 68-82% inter-patient variability of E/DMT was explained by CYP2D6 diplotype, while plasma endoxifen was predictable by 39-58%. The previously used codeine specific phenotype classification showed worse prediction for both endpoints particularly in Asians (median R2< 20%; P < 10-9). Downgrading of ∗10 activity slightly improved the explanatory value of metabolizer phenotype (P < 0.002). Endoxifen plasma concentrations above the clinical threshold of 5.9 ng/mL were achieved in 82.3% of patients and were predictable (96% sensitivity, 57% specificity) by CYP2D6 diplotypes with AS > 0.5, i.e., omitting PM/PM and PM/IM patients. Conclusion: The CYP2D6 explanatory power for active drug level assessment is maximized by TAM-specific phenotype assignments while a genotype cutoff that separates PM/PM and PM/IM from the remaining patients may improve clinical benefit via increased endoxifen concentrations.