ヒト免疫系と再構成されたマウスのin vivoにおけるTLRリガンドのヒトの自然反応と補助活性

TLRリガンド（TLR-LS）は、新規ワクチンアジュバントのクラスを表しています。しかし、人間におけるそれらの免疫学的効果は、in vivoであまり定義されていないままです。機能的なヒト免疫系を持つヒト化されたマウスモデルを使用して、異なるTLR-LSが、ヒト細胞免疫応答を強化するためのワクチンアジュバントとしてのin vivoおよびその応用をどのように刺激したかを調査しました。ヒト化されたマウスの脾細胞は、in vitroでヒトPBMCと同じTLR-Lに対して同一の反応を示したことがわかりました。驚いたことに、さまざまなTLR-LSは、in vitroと比較して、in vivoでヒトのサイトカインとケモカインを促進しました。たとえば、CPG-Aは、in vitroでIFN-α産生を誘導するために最も効率的でした。対照的に、CPG-B、R848およびポリI：Cは、in vivoでCPG-Aよりもはるかに多くのIFN-αを刺激しました。重要なことに、ヒト化されたマウスの特定のTLR-Lに対するヒトの自然免疫応答は、C57BL/6マウスで報告されているものとは異なりましたが、非ヒト霊長類で報告されているものと同様です。さらに、異なるTLR-Lが異なる臓器のヒト形質細胞様樹状細胞（PDC）、骨髄性DC（MDCS）、および単球を明確に活性化および動員することがわかりました。最後に、アジュバントとして、CPG-B、R848、およびポリI：Cがすべて抗原特異的CD4+ T細胞応答を強化できる一方で、R848およびポリI：CのみがヒトマウスにおけるCD40標的HIVワクチンに対するCD8+細胞毒性T細胞の反応を誘導し、ヒトMDCSを活性化しない能力を抑制しました。ヒト化されたマウスは、ヒトで検査する前に、in vivoでの新規アジュバントのヒト免疫学的効果を評価およびランク付けするための非常に関連性のあるモデルとして機能すると結論付けています。

TLR ligands (TLR-Ls) represent a class of novel vaccine adjuvants. However, their immunologic effects in humans remain poorly defined in vivo. Using a humanized mouse model with a functional human immune system, we investigated how different TLR-Ls stimulated human innate immune response in vivo and their applications as vaccine adjuvants for enhancing human cellular immune response. We found that splenocytes from humanized mice showed identical responses to various TLR-Ls as human PBMCs in vitro. To our surprise, various TLR-Ls stimulated human cytokines and chemokines differently in vivo compared to that in vitro. For example, CpG-A was most efficient to induce IFN-α production in vitro. In contrast, CpG-B, R848 and Poly I:C stimulated much more IFN-α than CpG-A in vivo. Importantly, the human innate immune response to specific TLR-Ls in humanized mice was different from that reported in C57BL/6 mice, but similar to that reported in nonhuman primates. Furthermore, we found that different TLR-Ls distinctively activated and mobilized human plasmacytoid dendritic cells (pDCs), myeloid DCs (mDCs) and monocytes in different organs. Finally, we showed that, as adjuvants, CpG-B, R848 and Poly I:C can all enhance antigen specific CD4+ T cell response, while only R848 and Poly I:C induced CD8+ cytotoxic T cells response to a CD40-targeting HIV vaccine in humanized mice, correlated with their ability to activate human mDCs but not pDCs. We conclude that humanized mice serve as a highly relevant model to evaluate and rank the human immunologic effects of novel adjuvants in vivo prior to testing in humans.