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背景：ケモカインシグナル伝達は、糖尿病性神経障害の病因に関係しています。ただし、ケモカインCCモチーフリガンド1（CCL1） - ジェモカインCCモチーフ受容体8（CCR8）相互作用の関与は不明のままです。この研究の目標は、糖尿病神経障害における過敏症の発達とオピオイドの有効性の発生におけるCCL1-CCR8シグナル伝達相互作用の役割を調べることでした。 方法：原発性グリア細胞培養とストレプトゾトシン（STZ; 200mg/kg、腹腔内）誘発性糖尿病性神経障害のマウスモデルを使用しました。グリアマーカーとCCL1/CCR8のmRNA/タンパク質発現の分析は、QRT-PCR、ウエスタンブロッティング、および/またはタンパク質アレイによって実行されました。CCL1/CCR8と神経/グリア細胞の共局在は、免疫蛍光により視覚化されました。薬理学的ツールは腔内に注入され、疼痛行動はVon Frey/Cold Plateテストによって評価されました。 結果：単一のSTZ注射は、血糖値を増加させ、7〜21日目に測定した過敏症の発生を誘導しました。STZ後の7日目に、CCR8またはGFAPのCCL1とIBA1のタンパク質レベルは上昇しました。免疫蛍光染色により、CCR8が主にニューロンに局在していることが明らかになりました。これは脊髄CCL1の主な供給源でもあります。一次ミクログリア培養のリポ多糖刺激は、CCL1およびCCR8のレベルの減少をもたらしました。CCL1（10-500Ng）の単一の髄腔内注射は過敏症の発生を誘発しましたが、STZ後の7日目には、CCL1に栄養化する抗体が疼痛挙動を投与した（2〜8μg）耐性のある（2〜8μg）発生しました。CCL1中和抗体（4μg）の繰り返し投与は、モルヒネとブプレノルフィン（1μg）の有効性も高めました。 結論：これらの結果は、CCL1/CCR8ニューロンシグナル伝達が糖尿病神経障害とオピオイドの有効性の発生に重要な役割を果たすことを明らかにしています。
背景：ケモカインシグナル伝達は、糖尿病性神経障害の病因に関係しています。ただし、ケモカインCCモチーフリガンド1（CCL1） - ジェモカインCCモチーフ受容体8（CCR8）相互作用の関与は不明のままです。この研究の目標は、糖尿病神経障害における過敏症の発達とオピオイドの有効性の発生におけるCCL1-CCR8シグナル伝達相互作用の役割を調べることでした。 方法：原発性グリア細胞培養とストレプトゾトシン（STZ; 200mg/kg、腹腔内）誘発性糖尿病性神経障害のマウスモデルを使用しました。グリアマーカーとCCL1/CCR8のmRNA/タンパク質発現の分析は、QRT-PCR、ウエスタンブロッティング、および/またはタンパク質アレイによって実行されました。CCL1/CCR8と神経/グリア細胞の共局在は、免疫蛍光により視覚化されました。薬理学的ツールは腔内に注入され、疼痛行動はVon Frey/Cold Plateテストによって評価されました。 結果：単一のSTZ注射は、血糖値を増加させ、7〜21日目に測定した過敏症の発生を誘導しました。STZ後の7日目に、CCR8またはGFAPのCCL1とIBA1のタンパク質レベルは上昇しました。免疫蛍光染色により、CCR8が主にニューロンに局在していることが明らかになりました。これは脊髄CCL1の主な供給源でもあります。一次ミクログリア培養のリポ多糖刺激は、CCL1およびCCR8のレベルの減少をもたらしました。CCL1（10-500Ng）の単一の髄腔内注射は過敏症の発生を誘発しましたが、STZ後の7日目には、CCL1に栄養化する抗体が疼痛挙動を投与した（2〜8μg）耐性のある（2〜8μg）発生しました。CCL1中和抗体（4μg）の繰り返し投与は、モルヒネとブプレノルフィン（1μg）の有効性も高めました。 結論：これらの結果は、CCL1/CCR8ニューロンシグナル伝達が糖尿病神経障害とオピオイドの有効性の発生に重要な役割を果たすことを明らかにしています。
BACKGROUND: Chemokine signaling has been implicated in the pathogenesis of diabetic neuropathy; however, the involvement of the chemokine CC motif ligand 1 (CCL1)-chemokine CC motif receptor 8 (CCR8) interaction remains unknown. The goal of this study was to examine the role of CCL1-CCR8 signaling interplay in the development of hypersensitivity and in opioid effectiveness in diabetic neuropathy. METHODS: Primary glial cell cultures and a streptozotocin (STZ; 200mg/kg, intraperitoneal)-induced mouse model of diabetic neuropathy were used. Analysis of mRNA/protein expression of glial markers and CCL1/CCR8 was performed by qRT-PCR, Western blotting and/or protein arrays. The co-localization of CCL1/CCR8 with neural/glial cells was visualized by immunofluorescence. The pharmacological tools were injected intrathecally, and pain behavior was evaluated by von Frey/cold plate tests. RESULTS: Single STZ injection increased blood glucose levels and induced the development of hypersensitivity as measured on days 7-21. On day 7 after STZ, the protein levels of CCL1 and IBA1 but not of CCR8 or GFAP were elevated. Immunofluorescent staining revealed that CCR8 was predominantly localized in neurons, which are also the main source of spinal CCL1. Lipopolysaccharide stimulation of primary microglial cultures resulted in decreases in the levels of CCL1 and CCR8. Single intrathecal injection of CCL1 (10-500ng) induced the development of hypersensitivity, whereas on day 7 after STZ, a CCL1-neutralizing antibody dose-dependently (2-8μg) delayed pain behavior. Repeated administration of the CCL1-neutralizing antibody (4μg) also enhanced the effectiveness of morphine and buprenorphine (1μg). CONCLUSION: These results reveal that CCL1/CCR8 neuronal signaling plays an important role in the development of diabetic neuropathy and the effectiveness of opioids.
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