薬物動態/薬力学（PKPD）モデルは、細菌の密度と株を越えて予測することができますか？縦断的なin vitroデータを説明するPKPDモデルの外部評価

背景：in vitroでの時間キル実験のデータに基づいて開発された薬物動態/薬力学（PKPD）モデルは、より効率的な医薬品開発プログラムと抗生物質のためのより良い投与戦略に貢献することが示唆されています。ただし、満足のいく予測では、そのようなモデルは優れた外挿特性を示す必要があります。 目的：以前に記載されているメカニズムベースのPKPDモデルが、より高い細菌密度および細菌株の薬物有効性を予測することもできるかどうかを評価する。 方法：大腸菌に対するシプロフロキサシンの有効性を説明するPKPDモデルを評価しました。モデルの予測性能は、以下に関していくつかの実験条件で評価されました。（i）標準〜106 CFU/mlの標準から後期定常期培養までの細菌の開始接種。（ii）MICに関する情報のみに基づいて、モデル開発プロセス中に含まれていない7つの追加株（3つの実験室と4つの臨床株）の有効性。モデル予測は、意図した実験プロトコルに従って実行され、後に観察された細菌数と比較して実行されました。 結果：標準の開始接種実験からのデータに基づいて開発されたメカニズムベースのPKPDモデル構造は、接種物効果を正確に記述することができました。このモデルは、MIC値のみに基づいて、追加の実験室および臨床株の薬物有効性の時間経過を正常に予測しました。モデル構造は、定常相データをよりよく説明するためにさらに開発されました。 結論：この研究は、未検証のシナリオの予測のための前臨床データに基づいたメカニズムベースのPKPDモデルの使用をサポートしています。

BACKGROUND: Pharmacokinetic/pharmacodynamic (PKPD) models developed based on data from in vitro time-kill experiments have been suggested to contribute to more efficient drug development programmes and better dosing strategies for antibiotics. However, for satisfactory predictions such models would have to show good extrapolation properties. OBJECTIVES: To evaluate if a previously described mechanism-based PKPD model was able also to predict drug efficacy for higher bacterial densities and across bacterial strains. METHODS: A PKPD model describing the efficacy of ciprofloxacin on Escherichia coli was evaluated. The predictive performance of the model was evaluated across several experimental conditions with respect to: (i) bacterial start inoculum ranging from the standard of ∼106 cfu/mL up to late stationary-phase cultures; and (ii) efficacy for seven additional strains (three laboratory and four clinical strains), not included during the model development process, based only on information regarding their MIC. Model predictions were performed according to the intended experimental protocol and later compared with observed bacterial counts. RESULTS: The mechanism-based PKPD model structure developed based on data from standard start inoculum experiments was able to accurately describe the inoculum effect. The model successfully predicted the time course of drug efficacy for additional laboratory and clinical strains based on only the MIC values. The model structure was further developed to better describe the stationary phase data. CONCLUSIONS: This study supports the use of mechanism-based PKPD models based on preclinical data for predictions of untested scenarios.