高く個別に可変的な酵素活性は、血漿中のペメトレキシ、メトトレキサート、およびそれらのポリグルタミン酸代謝産物濃度の正確な決定を排除します

ほとんどの薬物は人体で代謝されます。したがって、治療薬モニタリング研究が薬物代謝産物の濃度も考慮することが不可欠です。ペメトレキセドやメトトレキサートなどの薬物での可能な代謝活性の1つは（ポリ）グルタミア化です。ここでは、血漿中のポリグルタミン酸代謝物の安定性を調査するために実行した一連の実験について報告します。ヒト血漿中の最も可能性の高いプロテアーゼによるペメトレキシドポリグルタミン酸からのグルタミン酸残基の除去は、25°Cで観察され、さらに37°Cでより強く観察されるが、4°Cではより強く観察される温度の影響を受けます。観察されたプロテアーゼ活性は、患者の間で非常に多様です。検査された患者の約15〜20％では観察されていませんが、他の個人では活動は非常に広範囲であるため、10分後、スパイクポリグルタミン化されたペメトレキセドの50％以上が室温で分解されます（試験済みの個人の5〜10％）。同様の観察結果は、メトトレキサートポリグルタメートにも関係しています。これらの観察結果は、この活動の影響を受けないペメトレキシおよびメトトレキサート自体にまで及ぶものではありません。個人の間では、プラズマのポリグルタミン化された薬物代謝産物での可変プロテアーゼ活性のため、これらの代謝産物は、予防措置を講じていない場合に定量化することが事実上不可能です。

Most drugs are metabolized in the human body. Therefore, it is essential for therapeutic drug monitoring studies to also take into account the concentrations of drug metabolites. One of the possible metabolic activities on drugs such as pemetrexed or methotrexate is (poly)glutamation. Here, we report on a series of experiments that we performed to investigate the stability of polyglutamate metabolites in plasma. Removal of glutamate residues from pemetrexed polyglutamate by most likely proteases in human plasma is influenced by temperature as it is observed at 25°C and even more strongly at 37°C, but not at 4°C. The observed protease activity is highly variable among patients; in approximately 15-20% of the patients tested it is not observed, whereas in other individuals the activity is so extensive that after 10min, more than 50% of spiked polyglutamated pemetrexed is degraded at room temperature (5-10% of the tested individuals). Similar observations also pertain to methotrexate polyglutamates. These observations do not extend to pemetrexed and methotrexate themselves which are unaffected by this activity. Due to the considerable and, among individuals, variable protease activities on polyglutamated drug metabolites in plasma, these metabolites are virtually impossible to quantify if no precautions are taken.