P53およびWIP1を使用したMicroRNA-16フィードバックループは、DNA損傷応答におけるアポトーシスと老化の間の細胞運命の決定を調節することができます

細胞運命の調節は、理解が生物科学のいくつかの領域に影響を与えるという未解決の問題です。DNA損傷は、p53経路を活性化する細胞周期チェックポイントを誘導し、アポトーシスや老化などの細胞運命メカニズムを調節します。異なる細胞タイプを使用した実験は、P53経路がそのダイナミクスのスイッチ挙動を通じて細胞の運命を調節することを示しています。低DNA損傷の場合、経路は激しいDNA損傷修復に関連する振動パターンを提示しますが、高い損傷のために振動がなく、p53濃度がアポトーシスを誘導するか、細胞が老化状態に入ります。アポトーシスと老化表現型は組織に代償機能を抱えているようであり、MicroRNA 16-1（miR-16）は、癌細胞の両方の表現型間の運命の調節に関与しています。細胞運命の調節を調査するために、DNA損傷応答のG​​1/Sチェックポイントの論理モデルを開発しました。これは、異なるレベルの損傷を考慮し、p53とWIP1で形成された陽性フィードバックループを介してmiR-16の影響を熟考しました。このモデルは、実験で観察された細胞表現型を再現します：主にp53およびmdm2および老化した老化した（高DNA損傷の場合）を含む負のフィードバックループによって調節される振動（低いDNA損傷の場合）。DNA損傷のレベルと実験に従って生成される表現型の確率との間に良い一致が見られます。また、この肯定的なフィードバックにより、老化とアポトーシスの表現型が確率的に（双方向）決定されるようになりますが、miR-16の発現レベルを制御すると、実験的に観察されたように運命決定の制御が可能になります。

Cell fate regulation is an open problem whose comprehension impacts several areas of the biosciences. DNA damage induces cell cycle checkpoints that activate the p53 pathway to regulate cell fate mechanisms such as apoptosis or senescence. Experiments with different cell types show that the p53 pathway regulates cell fate through a switch behavior in its dynamics. For low DNA damage the pathway presents an oscillatory pattern associated with intense DNA damage repair while for high damage there are no oscillations and either p53 concentration increases inducing apoptosis or the cell enters a senescence state. Apoptosis and senescence phenotypes seem to have compensatory functions in tissues and the microRNA 16-1 (miR-16) is involved in the regulation of the fate between both phenotypes in cancer cells. To investigate the regulation of cell fate we developed a logical model of the G1/S checkpoint in DNA damage response that takes into account different levels of damage and contemplates the influence of miR-16 through its positive feedback loop formed with p53 and Wip1. The model reproduces the observed cellular phenotypes in experiments: oscillatory (for low DNA damage) regulated by negative feedback loops involving mainly p53 and Mdm2 and apoptotic or senescent (for high DNA damage) regulated by the positive p53/Wip1/miR-16 feedback loop. We find good agreement between the level of DNA damage and the probability of the phenotype produced according to experiments. We also find that this positive feedback makes senescent and apoptotic phenotypes to be determined stochastically (bistable), however controlling the expression level of miR-16 allows the control of fate determination as observed experimentally.