抗体依存性細胞細胞毒性の数学モデル（ADCC）

免疫療法は、健康な組織を節約しながら、がん細胞を標的にして殺すために免疫系を悪用します。免疫療法の重要なクラスである抗体療法は、天然キラー（NK）細胞を活性化して腫瘍細胞を殺す抗体の腫瘍細胞の表面にある特定の抗原への結合を伴います。抗体依存性細胞細胞毒性（ADCC）を引き起こす可能性のある分子の前臨床評価には、癌細胞、NK細胞、および抗体のin vitroで数時間、腫瘍細胞溶解のレベルを測定することが含まれます。ここでは、時間依存性の通常の微分方程式のシステムとして定式化され、NK細胞が各癌細胞に結合した抗体の量に依存する速度で癌細胞を殺すようなin vitro ADCCアッセイの数学モデルを開発します。実験的にベースのパラメーター推定を使用して生成された数値シミュレーションは、システムが2つのタイムスケールで進化することを明らかにしています。抗体が腫瘍細胞の表面の受容体に結合する高速タイムスケール、およびNK細胞は癌細胞と複合体を形成し、NK細胞が癌細胞を殺す長い時間スケールです。各タイムスケールで近似モデルソリューションを構築し、それらが完全なシステムの数値シミュレーションとよく一致していることを示します。我々の結果は、抗体とNKキャンサーの細胞比の初期濃度としてのADCCに関与するプロセスがどのように変化するかを示しています。これらの結果を使用して、細胞毒性アッセイから腫瘍細胞の殺害率に関する情報を抽出できることを説明します。

Immunotherapies exploit the immune system to target and kill cancer cells, while sparing healthy tissue. Antibody therapies, an important class of immunotherapies, involve the binding to specific antigens on the surface of the tumour cells of antibodies that activate natural killer (NK) cells to kill the tumour cells. Preclinical assessment of molecules that may cause antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) involves co-culturing cancer cells, NK cells and antibody in vitro for several hours and measuring subsequent levels of tumour cell lysis. Here we develop a mathematical model of such an in vitro ADCC assay, formulated as a system of time-dependent ordinary differential equations and in which NK cells kill cancer cells at a rate which depends on the amount of antibody bound to each cancer cell. Numerical simulations generated using experimentally-based parameter estimates reveal that the system evolves on two timescales: a fast timescale on which antibodies bind to receptors on the surface of the tumour cells, and NK cells form complexes with the cancer cells, and a longer time-scale on which the NK cells kill the cancer cells. We construct approximate model solutions on each timescale, and show that they are in good agreement with numerical simulations of the full system. Our results show how the processes involved in ADCC change as the initial concentration of antibody and NK-cancer cell ratio are varied. We use these results to explain what information about the tumour cell kill rate can be extracted from the cytotoxicity assays.