ポンプ、交換器、および聖霊：Orabain-NA+ポンプ内分泌システムに関するアイデアの起源と40年の進化

2つの先見の明のある1953年の出版物が、新しい内分泌系の解明の段階を設定しました。シェッツマンの報告はすべてNa+ポンプ阻害剤であるというChatzmannの報告、およびDigoxinのような心不全のような心不全には内因性の「ネジ」があるというSzent-Gyorgiの提案です。1977年、私は内因性Na+ポンプ阻害剤がナトリウム利尿ホルモンとして作用し、同時に塩依存性高血圧で血圧（BP）を上昇させると仮定しました。この仮説は、過剰な腎塩保持が腎NA+ポンプと塩の再吸収を阻害するCTS様ホルモンの分泌を促進するという考えに基づいていました。ホルモンはまた、動脈Na+ポンプを阻害し、筋細胞Na+を上昇させ、Na/Ca交換体を介したCa2+ゲインを促進します。これにより、血管収縮と動脈緊張が向上します。これは、高血圧の特徴です。ここでは、これらのアイデアが、CTS様ホルモンが内因性ウアバイン（EO）であるという発見にどのようにつながったかを説明します。これは、高血圧と心不全の病因の重要な要因です。複数の臓器系の生理学と病態生理学におけるEO-NA+ポンプ内分泌系のまだ発生する絵の根底にある独創的な観察が要約されています。マイルストーンには次のものが含まれます。1）マウスの変異したポンプのNa+ポンプのアイソフォームと生理学的研究のクローニング。2）Na+ポンプもeoでトリガーされたシグナル伝達分子であるという発見。3）ジゴキシンではなくウアバインが高テンセン誘発性であることを実証します。4）腎臓の発達と心血管および腎生理学および病態生理学におけるEOの役割の解明。5）新規視床下部神経調節経路の成分である「脳ウアベイン」の発見。6）EOとその脳受容体が行動と学習を調節することを発見します。

Two prescient 1953 publications set the stage for the elucidation of a novel endocrine system: Schatzmann's report that cardiotonic steroids (CTSs) are all Na+ pump inhibitors, and Szent-Gyorgi's suggestion that there is an endogenous "missing screw" in heart failure that CTSs like digoxin may replace. In 1977 I postulated that an endogenous Na+ pump inhibitor acts as a natriuretic hormone and simultaneously elevates blood pressure (BP) in salt-dependent hypertension. This hypothesis was based on the idea that excess renal salt retention promoted the secretion of a CTS-like hormone that inhibits renal Na+ pumps and salt reabsorption. The hormone also inhibits arterial Na+ pumps, elevates myocyte Na+ and promotes Na/Ca exchanger-mediated Ca2+ gain. This enhances vasoconstriction and arterial tone-the hallmark of hypertension. Here I describe how those ideas led to the discovery that the CTS-like hormone is endogenous ouabain (EO), a key factor in the pathogenesis of hypertension and heart failure. Seminal observations that underlie the still-emerging picture of the EO-Na+ pump endocrine system in the physiology and pathophysiology of multiple organ systems are summarized. Milestones include: 1) cloning the Na+ pump isoforms and physiological studies of mutated pumps in mice; 2) discovery that Na+ pumps are also EO-triggered signaling molecules; 3) demonstration that ouabain, but not digoxin, is hypertensinogenic; 4) elucidation of EO's roles in kidney development and cardiovascular and renal physiology and pathophysiology; 5) discovery of "brain ouabain", a component of a novel hypothalamic neuromodulatory pathway; and 6) finding that EO and its brain receptors modulate behavior and learning.