糖尿病の原因としての低リポタンパク質ではないクリングルIVタイプ2、低リポタンパク質（a）：リポタンパク質（a）濃度またはクリングルIV型2型リピートに選択的に関連するSNPを使用した新しい遺伝的アプローチ

背景：低血漿リポタンパク質（A）濃度は2型糖尿病に関連しています。これが低いリポタンパク質（a）それ自体濃度によるものであるか、多数のクリングルIVタイプ2（KIV-2）繰り返しによるものであるかどうかは不明のままです。したがって、我々は、リポタンパク質（a）濃度またはKIV-2繰り返しの数に選択的に関連する遺伝的変異を特定し、これらの特性が糖尿病のリスクをもたらすかを調査することを目指しました。 方法：LPA遺伝子の近接性における778の単一ヌクレオチド多型（SNP）のコペンハーゲン市の心臓研究の8411個の個人を遺伝子型にし、これらのSNPと血漿濃度のリポタンパク質（a）およびKIV-2リピート数との関連を調べました。リポタンパク質（a）濃度に選択的に関連していたSNPは、KIV-2リピート数、またはその逆には含まれていませんでした。 結果：リポタンパク質（A）濃度と3つのSNP（RS1084651、RS9458009、およびRS9365166）に選択的に関連する3つのSNP（RS12209517、RS12194138、およびRS641990）を特定しました。リポタンパク質（a）濃度に選択的に関連するSNPの場合、4-6対0-2の対立遺伝子スコアは、2型糖尿病のオッズ比1.03（95％CI、0.86-1.23）でした。対照的に、KIV-2リピート数に選択的に関連するSNPの場合、4-6対0-2の対立遺伝子スコアは、2型糖尿病のオッズ比1.42（95％CI、1.17-1.69）でした。 結論：新しい遺伝的アプローチを使用して、我々の結果は、2型糖尿病のリスク増加と因果的に関連するKIV-2リピートの数が多いことを示しており、それ自体が低いリポタンパク質（a）濃度ではありません。これは、KIV-2リピート数を増やさないリポタンパク質（A）低下療法のための心強い発見です。

BACKGROUND: Low plasma lipoprotein(a) concentrations are associated with type 2 diabetes. Whether this is due to low lipoprotein(a) concentrations per se or to a large number of kringle IV type 2 (KIV-2) repeats remains unclear. We therefore aimed to identify genetic variants associated selectively with lipoprotein(a) concentrations or with the number of KIV-2 repeats, to investigate which of these traits confer risk of diabetes. METHODS: We genotyped 8411 individuals from the Copenhagen City Heart Study for 778 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the proximity of the LPA gene, and examined the association of these SNPs with plasma concentrations of lipoprotein(a) and with KIV-2 number of repeats. SNPs that were selectively associated with lipoprotein(a) concentrations but not with KIV-2 number of repeats, or vice versa, were included in a Mendelian randomization study. RESULTS: We identified 3 SNPs (rs12209517, rs12194138, and rs641990) that were associated selectively with lipoprotein(a) concentrations and 3 SNPs (rs1084651, rs9458009, and rs9365166) that were associated selectively with KIV-2 number of repeats. For SNPs selectively associated with lipoprotein(a) concentrations, an allele score of 4-6 vs 0-2 had an odds ratio for type 2 diabetes of 1.03 (95% CI, 0.86-1.23). In contrast, for SNPs selectively associated with KIV-2 number of repeats, an allele score of 4-6 vs 0-2 had an odds ratio for type 2 diabetes of 1.42 (95% CI, 1.17-1.69). CONCLUSIONS: Using a novel genetic approach, our results indicate that it is a high number of KIV-2 repeats that are associated causally with increased risk of type 2 diabetes, and not low lipoprotein(a) concentrations per se. This is a reassuring finding for lipoprotein(a)-lowering therapies that do not increase the KIV-2 number of repeats.