肝脂肪発生とインスリンシグナル伝達に対するグルコースとフルクトースの分岐効果

高脂肪食（HFD）と砂糖に加入した飲料の過剰消費は、肥満、インスリン抵抗性、脂肪肝疾患を発症する危険因子です。ここでは、フルクトースまたはグルコース添加水の有無にかかわらず、チョウまたはHFDのいずれかを与えられたマウスを使用して、この関連の根底にあるメカニズムを分析しました。チャウで育てられたマウスでは、フルクトースとグルコース補給の間に大きな生理学的違いはありませんでした。一方、フルクトースを補充したHFD上のマウスは、同様のカロリー摂取にもかかわらず、グルコース補充HFDマウスと比較して、より顕著な肥満、グルコース不耐性、および肝腫瘍を発症しました。フルクトースとグルコースの補給は、脂肪生成転写因子ChRebpおよびSrebp1cの発現にも異なる影響を及ぼしました。両方の糖がCHREBP-βを増加させ、フルクトースの補給はSREBP1Cと下流の脂肪酸合成遺伝子を一意に増加させ、肝臓インスリンシグナル伝達を減少させました。対照的に、グルコースは総CHREBP発現とトリグリセリド合成を増強しましたが、肝臓インスリンシグナル伝達の改善と関連していました。メタボロミクスおよびRNA配列分析により、同様の肝脂質蓄積を誘導するにもかかわらず、肝臓代謝に対するフルクトースとグルコース補給の二分効果が確認されました。フルクトース代謝の最初の酵素であるケトヘキソキナーゼは、フルクトースを供給したマウスおよび脂肪性肝炎の肥満ヒトで増加しました。肝臓におけるケトヘキソキナーゼのノックダウンは、フルクトース添加マウスの肝脂肪症とグルコース耐性を改善しました。したがって、フルクトースは食事性糖の成分であり、それは低い代謝転帰とはっきりと関連していますが、グルコース摂取量の増加は保護的である可能性があります。

Overconsumption of high-fat diet (HFD) and sugar-sweetened beverages are risk factors for developing obesity, insulin resistance, and fatty liver disease. Here we have dissected mechanisms underlying this association using mice fed either chow or HFD with or without fructose- or glucose-supplemented water. In chow-fed mice, there was no major physiological difference between fructose and glucose supplementation. On the other hand, mice on HFD supplemented with fructose developed more pronounced obesity, glucose intolerance, and hepatomegaly as compared to glucose-supplemented HFD mice, despite similar caloric intake. Fructose and glucose supplementation also had distinct effects on expression of the lipogenic transcription factors ChREBP and SREBP1c. While both sugars increased ChREBP-β, fructose supplementation uniquely increased SREBP1c and downstream fatty acid synthesis genes, resulting in reduced liver insulin signaling. In contrast, glucose enhanced total ChREBP expression and triglyceride synthesis but was associated with improved hepatic insulin signaling. Metabolomic and RNA sequence analysis confirmed dichotomous effects of fructose and glucose supplementation on liver metabolism in spite of inducing similar hepatic lipid accumulation. Ketohexokinase, the first enzyme of fructose metabolism, was increased in fructose-fed mice and in obese humans with steatohepatitis. Knockdown of ketohexokinase in liver improved hepatic steatosis and glucose tolerance in fructose-supplemented mice. Thus, fructose is a component of dietary sugar that is distinctively associated with poor metabolic outcomes, whereas increased glucose intake may be protective.