トポイソメラーゼ1阻害は、環状GMP-AMPシンターゼ依存性抗ウイルス応答を促進します

炎症反応は、病原体のクリアランスに不可欠ですが、宿主にとっても有害です。低用量カンプトテシン（CPT）によるトポイソメラーゼ1（TOP1）の化学的阻害は、抗ウイルスおよび炎症遺伝子の転写誘導を抑制し、動物を過剰で損傷する炎症反応から保護することができます。低用量CPTによるトポイソメラーゼ1阻害による軽度のDNA損傷が、細胞質DNAの環状GMP-AMPシンターゼ（CGAS）検出を介して強い抗ウイルス免疫応答を引き起こす可能性があるという予期しない発見を説明します。これは、抗炎症活性のみを有するCPTに対して主張しています。さらに、Simianウイルス40（SV40）大きなT抗原の発現は、CPTの炎症誘発性抗ウイルス性活性に最重要であり、それは細胞質DNA漏れとその後のヒトおよびマウス細胞株におけるその後のCGAの動員を増強したためです。この研究は、炎症反応を鈍らせるTop1阻害剤の能力がウイルス性腫瘍によって打ち消すことができ、これを治療的発達に考慮する必要があることを示唆しています。最近の研究は、癌療法で従来使用されている低用量のDNA損傷化合物が、抗ウイルス反応に反対の効果を持つ可能性があることを示唆しています。私たちの研究は、低用量CPTによって促進された軽度のDNA損傷が、ウイルス性癌遺伝子の存在に依存して、強力な抗ウイルス反応を引き起こす可能性があることを示しています。まとめると、これらの結果は、低用量化学療法剤の治療的使用に注意を払って、ヒトの抗ウイルス反応を調節します。

Inflammatory responses, while essential for pathogen clearance, can also be deleterious to the host. Chemical inhibition of topoisomerase 1 (Top1) by low-dose camptothecin (CPT) can suppress transcriptional induction of antiviral and inflammatory genes and protect animals from excessive and damaging inflammatory responses. We describe the unexpected finding that minor DNA damage from topoisomerase 1 inhibition with low-dose CPT can trigger a strong antiviral immune response through cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) detection of cytoplasmic DNA. This argues against CPT having only anti-inflammatory activity. Furthermore, expression of the simian virus 40 (SV40) large T antigen was paramount to the proinflammatory antiviral activity of CPT, as it potentiated cytoplasmic DNA leakage and subsequent cGAS recruitment in human and mouse cell lines. This work suggests that the capacity of Top1 inhibitors to blunt inflammatory responses can be counteracted by viral oncogenes and that this should be taken into account for their therapeutic development.IMPORTANCE Recent studies suggest that low-dose DNA-damaging compounds traditionally used in cancer therapy can have opposite effects on antiviral responses, either suppressing (with the example of CPT) or potentiating (with the example of doxorubicin) them. Our work demonstrates that the minor DNA damage promoted by low-dose CPT can also trigger strong antiviral responses, dependent on the presence of viral oncogenes. Taken together, these results call for caution in the therapeutic use of low-dose chemotherapy agents to modulate antiviral responses in humans.