臓器オンチップマイクロデバイスにおける肝代謝依存性腎毒性の評価

薬物誘発性腎毒性は、薬物療法で最も頻繁な有害事象の1つです。その結果、多数の臨床試験の失敗と高い医薬品開発コストが生じました。既存のin vitroモデルの予測能力は、in vivoの多臓器レベルでの薬物代謝の複雑なプロセスを再現できないことにより制限されます。in vitroで肝臓代謝後の薬物誘発性腎毒性の評価を可能にする新しい統合された肝臓キドニーチップを提示します。肝臓キドニーチップは、多孔質膜で分離された区画化されたマイクロチャネルを備えた2つのポリジメチルシロキサン層で構成されています。肝細胞と腎細胞は、単一のチップ上の個別のマイクロチャンバーで共培養されました。イフォスファミドとベラパミルはモデル薬として使用され、肝代謝によって産生される代謝産物はそれぞれ質量分析を使用して同定されました。代謝産物は、細胞生存率、乳酸脱水素酵素の漏れ、腎細胞の透過性によって評価されるように、有意に異なる腎毒性効果を引き起こしました。このin vitro肝臓キドニーモデルは、肝臓の薬物代謝の特性評価と、単一のアッセイでのその後の腎毒性の評価を促進します。明らかに、このマルチオルガンプラットフォームはシンプルでスケーラブルであり、医薬品開発の初期段階での薬物代謝と安全性の評価に広く適用できる可能性があります。

Drug-induced nephrotoxicity is one of the most frequent adverse events in pharmacotherapy. It has resulted in numerous clinical trial failures and high drug development costs. The predictive capabilities of existing in vitro models are limited by their inability to recapitulate the complex process of drug metabolism at the multi-organ level in vivo. We present a novel integrated liver-kidney chip that allows the evaluation of drug-induced nephrotoxicity following liver metabolism in vitro. The liver-kidney chip consists of two polydimethylsiloxane layers with compartmentalized micro-channels separated by a porous membrane. Hepatic and renal cells were co-cultured in separate micro-chambers on a single chip. Ifosfamide and verapamil were used as model drugs, and their metabolites produced by hepatic metabolism were identified using mass spectrometry, respectively. The metabolites triggered significantly distinct nephrotoxic effects as assessed by cell viability, lactate dehydrogenase leakage and permeability of renal cells. This in vitro liver-kidney model facilitates the characterization of drug metabolism in the liver as well as the assessment of subsequent nephrotoxicity in a single assay. Obviously, this multi-organ platform is simple and scalable, and maybe widely applicable to the evaluation of drug metabolism and safety during the early phases of drug development.