BMP4は、肝細胞癌におけるMEK1/ERK/ELK1シグナル伝達を介した上皮間葉移行の誘導により、オキサリプラチン耐性を促進します

背景：骨形態形成タンパク質-4（BMP4）は、上皮間葉系遷移（EMT）の重要な調節因子であり、がん細胞が化学療法耐性を獲得するために重要です。HCCのOXA感度に対するBMP4の影響を解明する必要があります。 方法：EMT制御されたOXA感受性に対するBMP4の機能分析は、ヒトHCC標本、HCC細胞株HEPG2およびHCCLM3、およびOXA治療を受けた皮下腫瘍モデルで実施されました。HCCのBMP4の下流のシグナル伝達ターゲットが紹介され、確認されました。 結果：BMP4の発現はHCC組織で有意に増加し、腫瘍の分化除去および不利な予後と相関していた。BMP4はHCC EMTを促進し、OXA耐性と相関していました。BMP4のブロッキングは、in vitroおよびin vivoでEMTを逆転させ、OXA化学感受性を増加させました。EMTに関与する転写因子であるELK1は、HCCにおけるBMP4誘発性OxA耐性の重要なメディエーターでした。MEK/ERK/ELK1のブロッキングは、BMP4誘導EMTを減衰させ、OXA感受性を高めました。 結論：BMP4は、HCCのMEK/ERK/ELK1シグナル伝達経路を介してEMTおよびOXA化学療法を誘導します。BMP4は、OXAベースの化学療法を受けているHCC患者にとって貴重な治療標的である可能性があります。

BACKGROUND: Bone morphogenetic protein-4 (BMP4) is a key regulator of epithelial-mesenchymal transition (EMT), which is crucial for cancer cells to acquire chemoresistance. The effects of BMP4 on OXA sensitivity in HCC need to be elucidated. METHODS: Functional analysis of BMP4 on EMT-regulated OXA sensitivity was performed in human HCC specimens, in the HCC cell lines HepG2 and HCCLM3, and in a subcutaneous tumor model receiving OXA treatment. The downstream signaling targets of BMP4 in HCC were profiled and confirmed. RESULTS: BMP4 expression was significantly increased in HCC tissue, and was correlated with tumor de-differentiation and unfavorable prognosis. BMP4 promoted HCC EMT and was correlated with OXA resistance. Blocking of BMP4 reversed EMT and increased OXA chemosensitivity in vitro and in vivo. ELK1, a transcription factor involved in EMT, was an important mediator of BMP4-induced OXA resistance in HCC. Blocking of MEK/ERK/ELK1 attenuated BMP4-induced EMT and enhanced OXA sensitivity. CONCLUSIONS: BMP4 induces EMT and OXA chemoresistance via MEK/ERK/ELK1 signaling pathway in HCC. BMP4 may be a valuable therapeutic target for HCC patients receiving OXA-based chemotherapy.