カテプシンの阻害は、マクロファージでの自己免疫トリガー炎症反応を抑制します

いくつかのタイプの抗原提示細胞（APC）では、カテプシンS（CATS）はMHCクラスII表面発現の調節に重要な役割を果たし、その結果、CD4+ T細胞へのAPCの抗原（AG）提示に影響を与えます。MHCクラスII-AGペプチド複合体のアセンブリ中、CATSは不変鎖P10（LIP10）を切断します - MHCクラスII-Assieted Invariant Chainペプチドの断片。このレポートでは、選択的で高親和性の猫阻害剤を使用して、リンパ球および骨髄細胞の猫のタンパク質分解活性を抑制しました。CATS阻害は、健康なドナーと全身性エリテマトーデス（SLE）の両方の患者からのB細胞に濃度依存性のLIP10蓄積をもたらしました。さらに、CATS阻害は、B細胞、単球、および炎症誘発性マクロファージでのMHCクラスII発現の減少をもたらしました。SLE患者由来の末梢血単核細胞では、CATS阻害により、IL-6、TNFα、およびIL-10の分泌が抑制されました。2番目のステップでは、重度のループス腎炎に関連することが知られているC1Q（抗C1Q）に対する患者由来の自己抗体にさらされるマクロファージに対するCATS阻害の効果をテストしました。前述のように、固定化されたC1Qに結合したSLE患者由来の高親和性抗C1Qは、マクロファージに炎症誘発性表現型を誘導します。このヒトin vitroモデルの自己免疫モデルを使用して、CATS阻害は、MHCクラスIIおよびCD80のダウンレギュレーションである炎症性サイトカインの分泌の減少によって示されるように、マクロファージの炎症反応を減らすことがわかりました。要約すると、使用済みの猫阻害剤が健康なドナーおよびSLE患者由来B細胞のLIP10分解をブロックし、炎症誘発性マクロファージの誘導を阻害できることを示すことができます。したがって、猫の阻害は、SLEの有望な将来の治療であるようです。

In several types of antigen-presenting cells (APCs), Cathepsin S (CatS) plays a crucial role in the regulation of MHC class II surface expression and consequently influences antigen (Ag) presentation of APCs to CD4+ T cells. During the assembly of MHC class II-Ag peptide complexes, CatS cleaves the invariant chain p10 (Lip10) - a fragment of the MHC class II-associated invariant chain peptide. In this report, we used a selective, high-affinity CatS inhibitor to suppress the proteolytic activity of CatS in lymphoid and myeloid cells. CatS inhibition resulted in a concentration-dependent Lip10 accumulation in B cells from both healthy donors and patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Furthermore, CatS inhibition led to a decreased MHC class II expression on B cells, monocytes, and proinflammatory macrophages. In SLE patient-derived peripheral blood mononuclear cells, CatS inhibition led to a suppressed secretion of IL-6, TNFα, and IL-10. In a second step, we tested the effect of CatS inhibition on macrophages being exposed to patient-derived autoantibodies against C1q (anti-C1q) that are known to be associated with severe lupus nephritis. As shown previously, those SLE patient-derived high-affinity anti-C1q bound to immobilized C1q induce a proinflammatory phenotype in macrophages. Using this human in vitro model of autoimmunity, we found that CatS inhibition reduces the inflammatory responses of macrophages as demonstrated by a decreased secretion of proinflammatory cytokines, the downregulation of MHC class II and CD80. In summary, we can show that the used CatS inhibitor is able to block Lip10 degradation in healthy donor- and SLE patient-derived B cells and inhibits the induction of proinflammatory macrophages. Thus, CatS inhibition seems to be a promising future treatment of SLE.