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低酸素誘導性因子（HIF）は、固形腫瘍の発症と進行に関連するヘテロ二量体転写因子です。研究では、キラル阻害剤を含むテトラゾールのクラスが、HIF-2二量体化を立体的に破壊し、標的遺伝子発現を減少させる可能性があることが示されました。ただし、エナンチオマーの結合によって引き起こされるHIF-2ヘテロダイマーの動的な特徴と構造モチーフは、原子レベルで合理化されていません。この作業では、HIF-2の立体選択的中断メカニズムを調査するために、適応操縦MD（ASMD）シミュレーションと組み合わせたMolecular Dynamics（MD）シミュレーションを使用しました。私たちの結果は、リガンドA（S、R）-24の結合がβシートの有意な立体構造の変化を生み出し、HIF-2α/ARNTヘテロ二量体化を中断することを解読します。結合界面での疎水性相互作用。対照的に、リガンドB（R、S）-24の結合はタンパク質の二量体化を破壊せず、HIF-2αPAS-BドメインのFαヘリックスの動きを引き起こし、リガンドイングレスとエンジンの主要なトンネルをさらに変化させます。現在の研究は、HIF-2ヘテロ二量体化に対する結合エナンチオマーの効果に関する重要な分子レベルの洞察を提供し、理論と実験結果の間のギャップを橋渡しします。
低酸素誘導性因子（HIF）は、固形腫瘍の発症と進行に関連するヘテロ二量体転写因子です。研究では、キラル阻害剤を含むテトラゾールのクラスが、HIF-2二量体化を立体的に破壊し、標的遺伝子発現を減少させる可能性があることが示されました。ただし、エナンチオマーの結合によって引き起こされるHIF-2ヘテロダイマーの動的な特徴と構造モチーフは、原子レベルで合理化されていません。この作業では、HIF-2の立体選択的中断メカニズムを調査するために、適応操縦MD（ASMD）シミュレーションと組み合わせたMolecular Dynamics（MD）シミュレーションを使用しました。私たちの結果は、リガンドA（S、R）-24の結合がβシートの有意な立体構造の変化を生み出し、HIF-2α/ARNTヘテロ二量体化を中断することを解読します。結合界面での疎水性相互作用。対照的に、リガンドB（R、S）-24の結合はタンパク質の二量体化を破壊せず、HIF-2αPAS-BドメインのFαヘリックスの動きを引き起こし、リガンドイングレスとエンジンの主要なトンネルをさらに変化させます。現在の研究は、HIF-2ヘテロ二量体化に対する結合エナンチオマーの効果に関する重要な分子レベルの洞察を提供し、理論と実験結果の間のギャップを橋渡しします。
Hypoxia-inducible factors (HIFs) are heterodimeric transcription factors related with the onset and progression of solid tumors. Studies demonstrated a class of tetrazole containing chiral inhibitors could stereoselectively disrupt the HIF-2 dimerization and reduce the target gene expression. However, the dynamical features and structural motifs of the HIF-2 heterodimer caused by the binding of enantiomers have not been rationalized at the atomistic level. In this work, molecular dynamics (MD) simulations combined with adaptive steered MD (ASMD) simulations were used to investigate stereoselective interrupting mechanism of HIF-2. Our results decipher that the binding of ligand A (S, R)-24 begets the significant conformation changes of β-sheets and interrupts the HIF-2α/ARNT heterodimerization, which may be attributed to the disruption of the hydrogen bond and salt bridge interactions formed by the 4 foremost residues (Asp240, Arg247, Glu362, and Arg366) and the destruction of hydrophobic interactions on the binding interface. By contrast, the binding of ligand B (R, S)-24 does not disrupt protein dimerization and causes the motion of Fα helix in HIF-2α PAS-B domain to further change the major tunnel for ligand ingress and engress. The present work provides important molecular-level insight into the effect of the binding enantiomers on HIF-2 heterodimerization and bridges the gap between theory and the experimental results, which may conduce to develop highly potent antagonists for intervening the HIF-2-driven tumors.
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