薬物薬物相互作用の予測のための2コンパートメントモデル支援および静的な全体的な抑制活動方法の有用性

薬物薬物相互作用（DDI）の研究は、ラメルテオン（RAM）とフルボキサミン（FLV）の間で観察された異常に大きなDDIの明確化から始まりました。このDDIの主な原因は、RAM（VFH）の非常に小さな肝臓の可用性であることが示されました。従来のDDI予測は、適切に刺激された肝抽出速度を想定しているため、DDIによるVFHの相対的な増加を無視しますが、チューブモデルを使用することでこの問題を解決できます。最終的に、DDIの予測のためのシンプルで便利な方法を完了しました。現在、DDI予測は、加害者レベル、抑制性代謝産物などの動的な変化などの問題を調べると、より複雑で困難になります。規制剤は、いくつかの洗練された方法を使用してDDI予測を推奨しています。ただし、シミュレーションの柔軟性と精度を低下させる複数のin vitroデータを必要とする際には、問題があるようです。対照的に、私たちの方法は、静的モデルと2コンパートメントモデルに基づいています。2コンパートメントモデルには、実際の臨床データから決定された一般的な薬物動態（PK）パラメーターを使用して、DDIの参照標準のシミュレーションを保証するという点で利点があります。私たちの研究では、加害者レベルの動的な変化が静的な方法と動的な方法の間に違いをもたらさないことが確認されました。FLVおよびイトラコナゾールによって行われたDDIは、2つのDDI予測因子[CYPアイソフォーム（PAI、CYP）に対する加害者固有の阻害活性と、クリアランスへの犠牲者特異的CYPアイソフォームへの寄与）がグラフに示すように測定されているように決定されるように決定される現在の方法の使用により、予測されました。したがって、このアプローチは、従来の方法に対するDDI予測を加速します。

Our study of drug-drug interaction (DDI) started with the clarification of unusually large DDI observed between ramelteon (RAM) and fluvoxamine (FLV). The main cause of this DDI was shown to be the extremely small hepatic availability of RAM (vFh). Traditional DDI prediction assuming the well-stirred hepatic extraction kinetic ignores the relative increase of vFh by DDI, while we could solve this problem by use of the tube model. Ultimately, we completed a simple and useful method for prediction of DDI. Currently, DDI prediction becomes more complex and difficult when examining issues such as dynamic changes in perpetrator level, inhibitory metabolites, etc. The regulatory agents recommend DDI prediction by use of some sophisticated methods. However, they seem problematic in requiring plural in vitro data that reduce the flexibility and accuracy of the simulation. In contrast, our method is based on the static and two-compartment models. The two-compartment model has advantages in that it uses common pharmacokinetics (PK) parameters determined from the actual clinical data, guaranteeing the simulation of the reference standard in DDI. Our studies confirmed that dynamic changes in perpetrator level do not make a difference between static and dynamic methods. DDIs perpetrated by FLV and itraconazole were successfully predicted by use of the present method where two DDI predictors [perpetrator-specific inhibitory activities toward CYP isoforms (pAi, CYPs) and victim-specific fractional CYP-isoform contributions to the clearance (vfm, CYPs)] are determined successively as shown in the graphical abstract. Accordingly, this approach will accelerate DDI prediction over the traditional methods.