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MEK/ERK経路は、多種多様な細胞での増殖、分化、生存などのさまざまな生物学的プロセスの調節に重要であることがわかっています。しかし、造血幹細胞の自己再生におけるその役割は議論の余地があり、明らかにされていない。この研究の目的は、単核細胞（MNC）および精製されたCD34+細胞のex vivo拡大におけるMEK/ERK経路の役割を理解することでした。どちらもヒト臍帯血（HUCB）に由来します。我々の結果に基づいて、MEK/ERK経路-PD0325901（PD）の阻害剤の存在下で細胞を培養すると、CD34+およびCD34+ CD38-細胞の拡大が重要に減少しますが、幹関連遺伝子の発現に変化はありません（HoxB4、BMI1）。さらに、in vivo分析では、PDがex vivoの拡大CD34+細胞の生着能力を低下させることが示されています。特に、UCB-MNCでERK経路がブロックされると、自然発生性紅斑分化が促進され、バースト形成ユニットエリスロイドコロニー（BFU-E）の数が増加し、エリスロイドグリコフォリン-Aマーカーの増強と同時に見られます。これらの結果は、いくつかの赤血球エンハンサー遺伝子（TAL1、GATA2、LMO2）のアップレギュレーションと、いくつかの赤血球リプレッサー遺伝子（JUN、PU1）のダウンレギュレーションに合わせて完全に適合しています。まとめると、我々の結果は、MEK/ERK経路がUCB細胞の自己再生と分化の正しいバランスを達成する上で重要な役割を果たしているという考えをサポートしています。また、ERKシグナル伝達の阻害は、UCB-Haematopoietic前駆細胞の赤血球誘導の新しい鍵になる可能性があることを示唆しています。
MEK/ERK経路は、多種多様な細胞での増殖、分化、生存などのさまざまな生物学的プロセスの調節に重要であることがわかっています。しかし、造血幹細胞の自己再生におけるその役割は議論の余地があり、明らかにされていない。この研究の目的は、単核細胞（MNC）および精製されたCD34+細胞のex vivo拡大におけるMEK/ERK経路の役割を理解することでした。どちらもヒト臍帯血（HUCB）に由来します。我々の結果に基づいて、MEK/ERK経路-PD0325901（PD）の阻害剤の存在下で細胞を培養すると、CD34+およびCD34+ CD38-細胞の拡大が重要に減少しますが、幹関連遺伝子の発現に変化はありません（HoxB4、BMI1）。さらに、in vivo分析では、PDがex vivoの拡大CD34+細胞の生着能力を低下させることが示されています。特に、UCB-MNCでERK経路がブロックされると、自然発生性紅斑分化が促進され、バースト形成ユニットエリスロイドコロニー（BFU-E）の数が増加し、エリスロイドグリコフォリン-Aマーカーの増強と同時に見られます。これらの結果は、いくつかの赤血球エンハンサー遺伝子（TAL1、GATA2、LMO2）のアップレギュレーションと、いくつかの赤血球リプレッサー遺伝子（JUN、PU1）のダウンレギュレーションに合わせて完全に適合しています。まとめると、我々の結果は、MEK/ERK経路がUCB細胞の自己再生と分化の正しいバランスを達成する上で重要な役割を果たしているという考えをサポートしています。また、ERKシグナル伝達の阻害は、UCB-Haematopoietic前駆細胞の赤血球誘導の新しい鍵になる可能性があることを示唆しています。
The MEK/ERK pathway is found to be important in regulating different biological processes such as proliferation, differentiation and survival in a wide variety of cells. However, its role in self-renewal of haematopoietic stem cells is controversial and remains to be clarified. The aim of this study was to understand the role of MEK/ERK pathway in ex vivo expansion of mononuclear cells (MNCs) and purified CD34+ cells, both derived from human umbilical cord blood (hUCB). Based on our results, culturing the cells in the presence of an inhibitor of MEK/ERK pathway-PD0325901 (PD)-significantly reduces the expansion of CD34+ and CD34+ CD38- cells, while there is no change in the expression of stemness-related genes (HOXB4, BMI1). Moreover, in vivo analysis demonstrates that PD reduces engraftment capacity of ex vivo expanded CD34+ cells. Notably, when ERK pathway is blocked in UCB-MNCs, spontaneous erythroid differentiation is promoted, found in concomitant with increasing number of burst-forming unit-erythroid colony (BFU-E) as well as enhancement of erythroid glycophorin-A marker. These results are in total conformity with up-regulation of some erythroid enhancer genes (TAL1, GATA2, LMO2) and down-regulation of some erythroid repressor genes (JUN, PU1) as well. Taken together, our results support the idea that MEK/ERK pathway has a critical role in achieving the correct balance between self-renewal and differentiation of UCB cells. Also, we suggest that inhibition of ERK signalling could likely be a new key for erythroid induction of UCB-haematopoietic progenitor cells.
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