内因性交感神経刺激活性を備えたベータアドレナリン受容体遮断薬の分子メカニズム

内因性交感神経刺激活性（ISA）を備えたベータアドレナリン受容体（ベータAR）ブロッキング剤は、心臓組織の収縮速度や力など、ベータAR刺激活性の適度な増加を誘発する可能性があります。この活動の分子基盤はとらえどころのないものでした。以前の研究では、アデニル酸シクラーゼの活性化が標的細胞応答のベータAR促進のための一般的に受け入れられているメカニズムであるにもかかわらず、これらの化合物は循環AMP（cAMP）形成を刺激しないことが示唆されています。現在の研究では、S49リンパ腫細胞において、イサ（ジクロロイソプロテレノール、ピンドロール、およびセリプロロール）を含むいくつかのベータAR拮抗薬（ジクロロイソプロテレノール、ピンドロール、およびセリプロロール）がそれぞれ5、2倍、3倍、3倍を刺激することを示していますが、細胞が同時にインキュベートされている場合のみです。ジテルペンフォルスコリン。イソプロテレノール刺激cAMPの蓄積またはISAの各ベータ遮断薬のベータAR [（125i]ヨードシアノピンドロール）の阻害で観察されたKI値は、フォルスコリンが摂取したcAMP蓄積のそれぞれのEC50値に匹敵しました。これらの化合物のフォルスコリン依存反応は、ベータAR拮抗プロプラノロールによって廃止されました。これらの結果は、ベータ遮断薬のISAが、アデニル酸シクラーゼ活性の適度なベータAR媒介刺激から生じる可能性が最も高いことを示しています。結果はさらに、標的細胞のフォルスコリンを治療することで、アデニル酸シクラーゼの刺激に関連する受容体での部分的なアゴニズムを定義する手段を提供することを示唆しています。

beta-Adrenergic receptor (beta AR) blocking agents with intrinsic sympathomimetic activity (ISA) can induce modest increases in beta AR-stimulated activity, such as rate and force of contraction in cardiac tissue. The molecular basis for this activity has been elusive. Previous studies have suggested that these compounds do not stimulate cyclic AMP (cAMP) formation even though activation of adenylate cyclase is the generally accepted mechanism for beta AR promotion of target cell response. In the current studies, we show that several beta AR antagonists with ISA (dichloroisoproterenol, pindolol, and celiprolol) stimulate cAMP accumulation five-, two-, and threefold, respectively, in S49 lymphoma cells, but only if cells are simultaneously incubated with the diterpene forskolin. The KI values observed for inhibition of isoproterenol-stimulated cAMP accumulation or of beta AR [( 125I]iodocyanopindolol) binding for each of the beta blockers with ISA were comparable in magnitude to their respective EC50 values for forskolin-potentiated cAMP accumulation. The forskolin-potentiated responses of these compounds were abolished by the beta AR-antagonist propranolol. These results indicate that the ISA of beta-blocking drugs most likely results from a modest beta AR-mediated stimulation of adenylate cyclase activity. The results further suggest that treatment of target cells with forskolin provides a means to define partial agonism at receptors that are linked to stimulation of adenylate cyclase.