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研究の質問：先入観前のフタル酸塩およびフタル酸塩の代替品は、IVFを受けている男性の間で精子の差別的にメチル化された領域（DMR）に関連していますか？ 概要回答：10個のフタル酸代謝産物は、成長と発達、細胞の動き、細胞骨格構造に関連する遺伝子に濃縮された131個の精子DMRと関連していた。 すでに知られていること：いくつかのフタル酸塩化合物とその代謝産物は、既知の内分泌か破壊化合物であり、広範な環境汚染物質です。げっ歯類の研究は、出生前フタル酸曝露が精子DMRSを誘発するが、ヒトの精子DNAメチル化に対する先入観のフタル酸エステル酸素曝露の影響は不明であると報告しています。 研究デザイン、サイズ、期間：精子環境エピジェネティクスおよび開発研究（種子）の48人の男性参加者を対象とした探索的断面研究。 参加者/材料、設定、方法：最初の48のカップルは、精液サンプル調達と同じ日にスポット尿サンプルを提供しました。精子DNAメチル化は、ヒューマンメチル化450 Kアレイで評価されました。17の尿中フタル酸塩および1,2-シクロヘキサンジカルボン酸ジオノニルエステル（ディンチ）代謝産物濃度を、スポット尿サンプルから測定しました。A-Clustアルゴリズムを使用して、共調製領域を特定しました。尿中代謝物濃度に関連するDMRは、誤検出率（FDR）を修正した線形モデルを介して特定されました。 主な結果と偶然の役割：年齢、BMI、および現在の喫煙の調整、131 DMRは少なくとも1つの尿中代謝物と関連していた。Most sperm DMRs were associated with anti-androgenic metabolites, including mono(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP, n = 83), mono(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate (MEOHP, n = 16), mono-n-butyl phthalate (MBP, n = 22) and cyclohexane-1,2-dicarboxylic酸モノカルボキシイソオクチル（MCOCH、n = 7）。DMRは、コード領域近くの領域だけでなく、lincrnasや領域で濃縮されました。DMRの機能分析により、成長と発達に関連する遺伝子の濃縮、および細胞機能と維持が明らかになりました。最後に、精子DMRの13％は、IVF後の高品質の胚盤胞段階胚と反比例していました。 制限、注意の理由：当社の控えめなサンプルサイズには48人の男性のみが含まれており、観察された結果を確認するには追加の大規模な研究が必要です。曝露の非微分的誤分類も、単一の尿路収集を考えると懸念事項です。 調査結果のより広い意味：私たちの知る限り、これは先入観尿酸代謝産物濃度がヒトの精子DNAメチル化と関連していることを報告した最初の研究です。これらの結果は、父親の成人環境条件が精子形成中のエピジェネティックな再プログラミングに影響を与え、その結果、初期生命の発達に影響を与える可能性があることを示唆しています。 研究資金/競合する利息：この作業は、国立環境保健科学研究所のGrant K22-ES023085によってサポートされていました。著者は、競合する利益はないと宣言しています。
研究の質問：先入観前のフタル酸塩およびフタル酸塩の代替品は、IVFを受けている男性の間で精子の差別的にメチル化された領域（DMR）に関連していますか？ 概要回答：10個のフタル酸代謝産物は、成長と発達、細胞の動き、細胞骨格構造に関連する遺伝子に濃縮された131個の精子DMRと関連していた。 すでに知られていること：いくつかのフタル酸塩化合物とその代謝産物は、既知の内分泌か破壊化合物であり、広範な環境汚染物質です。げっ歯類の研究は、出生前フタル酸曝露が精子DMRSを誘発するが、ヒトの精子DNAメチル化に対する先入観のフタル酸エステル酸素曝露の影響は不明であると報告しています。 研究デザイン、サイズ、期間：精子環境エピジェネティクスおよび開発研究（種子）の48人の男性参加者を対象とした探索的断面研究。 参加者/材料、設定、方法：最初の48のカップルは、精液サンプル調達と同じ日にスポット尿サンプルを提供しました。精子DNAメチル化は、ヒューマンメチル化450 Kアレイで評価されました。17の尿中フタル酸塩および1,2-シクロヘキサンジカルボン酸ジオノニルエステル（ディンチ）代謝産物濃度を、スポット尿サンプルから測定しました。A-Clustアルゴリズムを使用して、共調製領域を特定しました。尿中代謝物濃度に関連するDMRは、誤検出率（FDR）を修正した線形モデルを介して特定されました。 主な結果と偶然の役割：年齢、BMI、および現在の喫煙の調整、131 DMRは少なくとも1つの尿中代謝物と関連していた。Most sperm DMRs were associated with anti-androgenic metabolites, including mono(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP, n = 83), mono(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate (MEOHP, n = 16), mono-n-butyl phthalate (MBP, n = 22) and cyclohexane-1,2-dicarboxylic酸モノカルボキシイソオクチル（MCOCH、n = 7）。DMRは、コード領域近くの領域だけでなく、lincrnasや領域で濃縮されました。DMRの機能分析により、成長と発達に関連する遺伝子の濃縮、および細胞機能と維持が明らかになりました。最後に、精子DMRの13％は、IVF後の高品質の胚盤胞段階胚と反比例していました。 制限、注意の理由：当社の控えめなサンプルサイズには48人の男性のみが含まれており、観察された結果を確認するには追加の大規模な研究が必要です。曝露の非微分的誤分類も、単一の尿路収集を考えると懸念事項です。 調査結果のより広い意味：私たちの知る限り、これは先入観尿酸代謝産物濃度がヒトの精子DNAメチル化と関連していることを報告した最初の研究です。これらの結果は、父親の成人環境条件が精子形成中のエピジェネティックな再プログラミングに影響を与え、その結果、初期生命の発達に影響を与える可能性があることを示唆しています。 研究資金/競合する利息：この作業は、国立環境保健科学研究所のGrant K22-ES023085によってサポートされていました。著者は、競合する利益はないと宣言しています。
STUDY QUESTION: Are preconception phthalate and phthalate replacements associated with sperm differentially methylated regions (DMRs) among men undergoing IVF? SUMMARY ANSWER: Ten phthalate metabolites were associated with 131 sperm DMRs that were enriched in genes related to growth and development, cell movement and cytoskeleton structure. WHAT IS KNOWN ALREADY: Several phthalate compounds and their metabolites are known endocrine disrupting compounds and are pervasive environmental contaminants. Rodent studies report that prenatal phthalate exposures induce sperm DMRs, but the influence of preconception phthalate exposure on sperm DNA methylation in humans is unknown. STUDY DESIGN, SIZE, DURATION: An exploratory cross-sectional study with 48 male participants from the Sperm Environmental Epigenetics and Development Study (SEEDS). PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTING, METHODS: The first 48 couples provided a spot urine sample on the same day as semen sample procurement. Sperm DNA methylation was assessed with the HumanMethylation 450 K array. Seventeen urinary phthalate and 1,2-Cyclohexane dicarboxylic acid diisononyl ester (DINCH) metabolite concentrations were measured from spot urine samples. The A-clust algorithm was employed to identify co-regulated regions. DMRs associated with urinary metabolite concentrations were identified via linear models, corrected for false discovery rate (FDR). MAIN RESULTS AND ROLE OF CHANCE: Adjusting for age, BMI, and current smoking, 131 DMRs were associated with at least one urinary metabolite. Most sperm DMRs were associated with anti-androgenic metabolites, including mono(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP, n = 83), mono(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate (MEOHP, n = 16), mono-n-butyl phthalate (MBP, n = 22) and cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid-monocarboxy isooctyl (MCOCH, n = 7). The DMRs were enriched in lincRNAs as well as in regions near coding regions. Functional analyses of DMRs revealed enrichment of genes related to growth and development as well as cellular function and maintenance. Finally, 13% of sperm DMRs were inversely associated with high quality blastocyst-stage embryos after IVF. LIMITATIONS, REASONS FOR CAUTION: Our modest sample size only included 48 males and additional larger studies are necessary to confirm our observed results. Non-differential misclassification of exposure is also a concern given the single spot urine collection. WIDER IMPLICATIONS OF THE FINDINGS: To our knowledge, this is the first study to report that preconception urinary phthalate metabolite concentrations are associated with sperm DNA methylation in humans. These results suggest that paternal adult environmental conditions may influence epigenetic reprogramming during spermatogenesis, and in turn, influence early-life development. STUDY FUNDING/COMPETING INTEREST(S): This work was supported by grant K22-ES023085 from the National Institute of Environmental Health Sciences. The authors declare no competing interests.
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