Akt（プロテインキナーゼB）の反対作用血管平滑筋損傷および治療反応におけるアイソフォーム

目的：MTORC1（ラパマイシン複合体1の機械的標的）阻害剤の薬物溶出ステント送達は、冠動脈の血行再建後の内膜過形成を予防するのに非常に効果的ですが、副作用は全身血管疾患の使用を制限します。作用のメカニズムを理解することは、新しい治療戦略につながる可能性があります。ラパマイシンは、in vitroでAKT2依存的に血管平滑筋細胞の分化を促進することを示しました。ここでは、内膜過形成におけるAkt（プロテインキナーゼB）アイソフォームの役割を調査します。 アプローチと結果：AKT2の生殖線特異的または平滑筋特異的な欠失は、動脈剥離後の対照マウスと比較して、より重度の内膜過形成をもたらすことがわかりました。逆に、平滑筋特異的Akt1ノックアウトは内膜過形成を防止しましたが、生殖線Akt1欠失は重度の血栓症を引き起こしました。特に、ラパマイシンは野生型マウスの内膜過形成を予防しましたが、AKT2ノックアウトでは治療上の利点はありませんでした。in vitroでの平滑筋細胞の増殖、移動、分化、およびラパマイシン反応におけるAKT1およびAKT2アイソフォームの対立する役割を特定しました。機械的に、ラパマイシンはMyOCD（心筋）mRNA発現を誘発しました。これは、FOXO4のAKT2リン酸化と核除外（Forkhead Box O4）によって媒介され、MyOCDプロモーターへの結合を阻害しました。 結論：私たちのデータは、平滑筋細胞のリモデリングにおけるAktアイソフォームの対立する役割を明らかにしています。AKT2は、FOXO4を介したMYOCDのAKT2特異的調節を通じて部分的に媒介される可能性が高い、おそらく媒介性膜過形成のラパマイシンの治療阻害に必要です。糖尿病ではAKT2シグナル伝達が損なわれているため、この研究は、特に糖尿病患者において、ラパマイシン療法に重要な意味を持っています。

OBJECTIVE: Drug-eluting stent delivery of mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) inhibitors is highly effective in preventing intimal hyperplasia after coronary revascularization, but adverse effects limit their use for systemic vascular disease. Understanding the mechanism of action may lead to new treatment strategies. We have shown that rapamycin promotes vascular smooth muscle cell differentiation in an AKT2-dependent manner in vitro. Here, we investigate the roles of AKT (protein kinase B) isoforms in intimal hyperplasia. APPROACH AND RESULTS: We found that germ-line-specific or smooth muscle-specific deletion of Akt2 resulted in more severe intimal hyperplasia compared with control mice after arterial denudation injury. Conversely, smooth muscle-specific Akt1 knockout prevented intimal hyperplasia, whereas germ-line Akt1 deletion caused severe thrombosis. Notably, rapamycin prevented intimal hyperplasia in wild-type mice but had no therapeutic benefit in Akt2 knockouts. We identified opposing roles for AKT1 and AKT2 isoforms in smooth muscle cell proliferation, migration, differentiation, and rapamycin response in vitro. Mechanistically, rapamycin induced MYOCD (myocardin) mRNA expression. This was mediated by AKT2 phosphorylation and nuclear exclusion of FOXO4 (forkhead box O4), inhibiting its binding to the MYOCD promoter. CONCLUSIONS: Our data reveal opposing roles for AKT isoforms in smooth muscle cell remodeling. AKT2 is required for rapamycin's therapeutic inhibition of intimal hyperplasia, likely mediated in part through AKT2-specific regulation of MYOCD via FOXO4. Because AKT2 signaling is impaired in diabetes mellitus, this work has important implications for rapamycin therapy, particularly in diabetic patients.