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ビタミンD受容体/レチノイドX受容体αヘテロダイマー（VDRRXRα）は、オステオカルシン（BGLAP）遺伝子の転写制御を介して骨の鉱化を調節し、1α、25-ジヒドキシビタミンD3（1,25D3）の受容体です。However, supra-physiological levels of 1,25D3 activates the calcium-regulating gene TRPV6 leading to hypercalcemia.An approach to attenuate this adverse effect is to develop selective VDR modulators (VDRMs) that differentially activate BGLAP but not TRPV6.Here we present structural insight for the action of a VDRM compared with agonists by employing hydrogen/deuterium exchange.アゴニストの結合は、DNA結合時に共受容体間のクロストークを指示し、ステロイド受容体Co-Activator-1（SRC1）相互作用を駆動する両方の受容体の活性化関数2（AF2）表面を安定化します。対照的に、VDRM：BGLAP結合ヘテロダイマー内のVDRのAF2は、VDRM：TRPV6バウンドヘテロダイマーと比較して、SRC1相互作用に対する大きな安定化に対してより脆弱です。これらの結果は、リガンド構造とDNA配列の組み合わせが、VDRの特定の標的遺伝子に対する転写活性を調整することを明らかにしています。ビタミンD受容体/レチノイドX受容体αヘテロダイマー（VDRRRXRα）が骨のミネラル化を調節します。ここで、著者は水素/重水素交換（HDX）質量分析を採用してVDRRXRαの立体構造ダイナミクスを研究し、VDRRXRαが特定の遺伝子の転写活性をどのように制御するかについて機械的洞察を与えます。
ビタミンD受容体/レチノイドX受容体αヘテロダイマー（VDRRXRα）は、オステオカルシン（BGLAP）遺伝子の転写制御を介して骨の鉱化を調節し、1α、25-ジヒドキシビタミンD3（1,25D3）の受容体です。However, supra-physiological levels of 1,25D3 activates the calcium-regulating gene TRPV6 leading to hypercalcemia.An approach to attenuate this adverse effect is to develop selective VDR modulators (VDRMs) that differentially activate BGLAP but not TRPV6.Here we present structural insight for the action of a VDRM compared with agonists by employing hydrogen/deuterium exchange.アゴニストの結合は、DNA結合時に共受容体間のクロストークを指示し、ステロイド受容体Co-Activator-1（SRC1）相互作用を駆動する両方の受容体の活性化関数2（AF2）表面を安定化します。対照的に、VDRM：BGLAP結合ヘテロダイマー内のVDRのAF2は、VDRM：TRPV6バウンドヘテロダイマーと比較して、SRC1相互作用に対する大きな安定化に対してより脆弱です。これらの結果は、リガンド構造とDNA配列の組み合わせが、VDRの特定の標的遺伝子に対する転写活性を調整することを明らかにしています。ビタミンD受容体/レチノイドX受容体αヘテロダイマー（VDRRRXRα）が骨のミネラル化を調節します。ここで、著者は水素/重水素交換（HDX）質量分析を採用してVDRRXRαの立体構造ダイナミクスを研究し、VDRRXRαが特定の遺伝子の転写活性をどのように制御するかについて機械的洞察を与えます。
The vitamin D receptor/retinoid X receptor-α heterodimer (VDRRXRα) regulates bone mineralization via transcriptional control of osteocalcin (BGLAP) gene and is the receptor for 1α,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D3). However, supra-physiological levels of 1,25D3 activates the calcium-regulating gene TRPV6 leading to hypercalcemia. An approach to attenuate this adverse effect is to develop selective VDR modulators (VDRMs) that differentially activate BGLAP but not TRPV6. Here we present structural insight for the action of a VDRM compared with agonists by employing hydrogen/deuterium exchange. Agonist binding directs crosstalk between co-receptors upon DNA binding, stabilizing the activation function 2 (AF2) surfaces of both receptors driving steroid receptor co-activator-1 (SRC1) interaction. In contrast, AF2 of VDR within VDRM:BGLAP bound heterodimer is more vulnerable for large stabilization upon SRC1 interaction compared with VDRM:TRPV6 bound heterodimer. These results reveal that the combination of ligand structure and DNA sequence tailor the transcriptional activity of VDR toward specific target genes.The vitamin D receptor/retinoid X receptor-α heterodimer (VDRRXRα) regulates bone mineralization. Here the authors employ hydrogen/deuterium exchange (HDX) mass spectrometry to study the conformational dynamics of VDRRXRα and give mechanistic insights into how VDRRXRα controls the transcriptional activity of specific genes.
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