BCRP/ABCG2および高アラート薬：生化学、薬物動態、薬理遺伝学、および臨床的意味

ヒト乳がん抵抗性タンパク質（BCRP/ABCG2）は、ATP加水分解を使用して抗がん薬を含む細胞から生体異物を追放するATP結合カセットエフルクス輸送体です。胃腸管、肝臓、腎臓、および脳内皮で発現しています。したがって、ABCG2は、基質薬の薬物動態に強く影響する薬物輸送の組織障壁として機能します。ABCG2の遺伝的多型は、治療パフォーマンスの個人間変動と密接に関連しています。一般的な単一ヌクレオチド多型C.421C> A、P.Q141Kは、ABCG2タンパク質の細胞表面発現を減少させ、基質の流出が低下します。その結果、ABCG2 C.421C>対立遺伝子を持つ患者では、基質のより高い血漿濃度が観察されます。詳細な薬物動態分析により、腸の吸収の変化が、ABCG2 C.421C> A多型の遺伝キャリアにおけるABCG2基質の異なる薬物動態の原因であることが明らかになりました。最近の研究では、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）や直接口腔抗凝固薬（DOAC）など、ABCG2基質（有害事象のリスクが高いものと定義されているものとして定義される）の高アラート薬に焦点を当てています。これらの高アラート薬の場合、個人間変動は副作用の重症度と密接に関連している可能性があります。さらに、ABCG2 c.421c> Aの頻度の民族的差異が報告されており、東アジア人とアフリカ系アメリカ人の人口（約5〜10％）よりも東アジア人（〜30-60％）で著しく高い頻度があります。したがって、ABCG2多型は、薬物開発段階だけでなく、臨床診療でも考慮されなければなりません。現在のレビューでは、ABCG2の遺伝的多型に関する基本的および臨床的知識の更新を提供します。

The human breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) is an ATP-binding cassette efflux transporter that uses ATP hydrolysis to expel xenobiotics from cells, including anti-cancer medications. It is expressed in the gastrointestinal tract, liver, kidney, and brain endothelium. Thus, ABCG2 functions as a tissue barrier to drug transport that strongly influences the pharmacokinetics of substrate medications. Genetic polymorphisms of ABCG2 are closely related to inter-individual variations in therapeutic performance. The common single nucleotide polymorphism c.421C>A, p.Q141K reduces cell surface expression of ABCG2 protein, resulting in lower efflux of substrates. Consequently, a higher plasma concentration of substrate is observed in patients carrying an ABCG2 c.421C>A allele. Detailed pharmacokinetic analyses have revealed that altered intestinal absorption is responsible for the distinct pharmacokinetics of ABCG2 substrates in genetic carriers of the ABCG2 c.421C>A polymorphism. Recent studies have focused on the high-alert medications among ABCG2 substrates (defined as those with high risk of adverse events), such as tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and direct oral anti-coagulants (DOACs). For these high-alert medications, inter-individual variation may be closely related to the severity of side effects. In addition, ethnic differences in the frequency of ABCG2 c.421C>A have been reported, with markedly higher frequency in East Asian (∼30-60%) than Caucasian and African-American populations (∼5-10%). Therefore, ABCG2 polymorphisms must be considered not only in the drug development phase, but also in clinical practice. In the present review, we provide an update of basic and clinical knowledge on genetic polymorphisms of ABCG2.