スプライシング（EPI）の遺伝コードの深い学習は、ヒストンの修正をESC運命の決定にリンクする新しい候補メカニズムを明らかにしています

代替のスプライシング（AS）は、遺伝的およびエピジェネティックに調節された前mRNA処理を、トランスクリプトームとプロテオームの多様性を増加させます。これらの規制メカニズムを包括的に解読することは、発達や病気など、ASに関連するさまざまな生物学的文脈に関するより深い洞察を得ることに有望です。ゲノムシーケンスの不均一な特徴を統合することにより、ヒト胚性幹細胞（HESC）分化のために、スプライシング（EPI）遺伝コード、ディープコードを組み立てました。エピジェネティックな特徴の利点により、ディープコードは、HESC分化中のスプライシングパターンとその変化を予測する際のパフォーマンスを大幅に向上させます。一方、ディープコードは、エピゲノムの特徴の優位性とパターンとしてのデコードにおける支配的な役割を明らかにし、より包括的なスプライシングコードを組み立てるときにエピジェネティックな特性を含める必要性を強調しています。さらに、DeepCodeは、セル系統とデータセット間の堅牢な予測を可能にします。特に、BARD1のナンセンス媒介mRNA減衰につながるイベントとして推定的なH3K36ME3調節されていることを特定しました。BARD1発現の減少により、ATM/ATRシグナル伝達活動が減衰し、HESCの分化がさらに生じます。これらの結果は、ヒストンの修飾をHESC運命の決定にリンクする新しい候補メカニズムを示唆しています。さらに、さまざまなコンテキストで訓練されると、ディープコードをさまざまな生物学的および生物医学的分野に拡張できます。

Alternative splicing (AS) is a genetically and epigenetically regulated pre-mRNA processing to increase transcriptome and proteome diversity. Comprehensively decoding these regulatory mechanisms holds promise in getting deeper insights into a variety of biological contexts involving in AS, such as development and diseases. We assembled splicing (epi)genetic code, DeepCode, for human embryonic stem cell (hESC) differentiation by integrating heterogeneous features of genomic sequences, 16 histone modifications with a multi-label deep neural network. With the advantages of epigenetic features, DeepCode significantly improves the performance in predicting the splicing patterns and their changes during hESC differentiation. Meanwhile, DeepCode reveals the superiority of epigenomic features and their dominant roles in decoding AS patterns, highlighting the necessity of including the epigenetic properties when assembling a more comprehensive splicing code. Moreover, DeepCode allows the robust predictions across cell lineages and datasets. Especially, we identified a putative H3K36me3-regulated AS event leading to a nonsense-mediated mRNA decay of BARD1. Reduced BARD1 expression results in the attenuation of ATM/ATR signalling activities and further the hESC differentiation. These results suggest a novel candidate mechanism linking histone modifications to hESC fate decision. In addition, when trained in different contexts, DeepCode can be expanded to a variety of biological and biomedical fields.