ERK/RSKを介したネガティブフィードバックループは、マクロファージのM-CSF誘発PI3K/AKT活性化を調節します

RAS/ERKとその下流のシグナル伝達成分の活性化は、成長因子誘発細胞の生存、増殖、および分化に不可欠です。タンパク質チロシンホスファターゼ2（SHP2）を含むSRCホモロジー-2ドメインは、タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体タイプ11（PTPN11）によってコードされ、ほとんどではないにしても、ほとんどの、受容体チロシンキナーゼエボークRAS/ERKに必要な陽性メディエーターです。活性化ですが、さまざまな細胞コンテキストでPI3K/Aktシグナル伝達カスケードを差別的に調節します。PI3K経路に対するSHP2欠乏の異なる効果の根底にある正確なメカニズムは不明のままです。骨髄球細胞特異的[Tg（lysm-cre）を含むマウスがあることがわかりました。PTPN11FL/FLマウス] PTPN11欠乏症は、軽度の骨拡大を示します。SHP2欠損骨髄マクロファージ（BMM）は、M-CSFに応答して増殖の減少と破骨細胞の生成の減少を示しました。M-CSF誘発ERK1/2活性化は減少しましたが、Akt活性化はSHP2欠損BMMで増強されました。ERK1/2は、その下流の標的RSK2を介して、Tyr721でのM-CSF受容体のリン酸化を負に調節し、その結果、PI3KおよびPI3K活性化のp85サブユニットに結合することにより、この負のフィードバックを媒介します。RSKまたはERKの薬理学的阻害は、SHP2欠損BMMで観察されたシグナル伝達欠陥を模倣します。さらに、PI3K/Akt活性化のこの増加により、SHP2欠乏の設定でBMMの生存が可能になります。Neel、B.G.、Yang、W。

Activation of the RAS/ERK and its downstream signaling components is essential for growth factor-induced cell survival, proliferation, and differentiation. The Src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase 2 (SHP2), encoded by protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 ( Ptpn11), is a positive mediator required for most, if not all, receptor tyrosine kinase-evoked RAS/ERK activation, but differentially regulates the PI3K/AKT signaling cascade in various cellular contexts. The precise mechanisms underlying the differential effects of SHP2 deficiency on the PI3K pathway remain unclear. We found that mice with myelomonocytic cell-specific [ Tg(LysM-Cre); Ptpn11fl/fl mice] Ptpn11 deficiency exhibit mild osteopetrosis. SHP2-deficient bone marrow macrophages (BMMs) showed decreased proliferation in response to M-CSF and decreased osteoclast generation. M-CSF-evoked ERK1/2 activation was decreased, whereas AKT activation was enhanced in SHP2-deficient BMMs. ERK1/2, via its downstream target RSK2, mediates this negative feedback by negatively regulating phosphorylation of M-CSF receptor at Tyr721 and, consequently, its binding to p85 subunit of PI3K and PI3K activation. Pharmacologic inhibition of RSK or ERK phenotypically mimics the signaling defects observed in SHP2-deficient BMMs. Furthermore, this increase in PI3K/AKT activation enables BMM survival in the setting of SHP2 deficiency.-Wang, L., Iorio, C., Yan, K., Yang, H., Takeshita, S., Kang, S., Neel, B.G., Yang, W. An ERK/RSK-mediated negative feedback loop regulates M-CSF-evoked PI3K/AKT activation in macrophages.