Purkinje細胞におけるTFR1のアブレーションは、MGLU1の人身売買を阻害し、運動協調を損ないますが、自閉症のような行動ではありません

グループ1代謝性グルタミン酸受容体（MGLU1/5S）は、シナプス形成に不可欠であり、脳のシナプスLTPおよびLTDに関与しています。MGLU1/5シグナル伝達の変化は、認知障害、神経変性障害、および精神疾患に記録されていますが、その調節の根本的なメカニズムは明らかではありません。ここでは、クラスリン複合体の膜貫通タンパク質であるトランスフリン受容体1（TFR1）が、雄マウスの小脳プルキンエ細胞（PC）におけるMGLU1の人身売買を調節することを報告します。PCでのTFR1の条件付きノックアウトは、PCSのサイトアーキテクチャに影響を与えないが、シナプスでMGLU1発現を減少させることを示しています。TFR1によるこの規制は、それぞれMGLU1の内在化とリサイクルを調節するRAB8およびRAB11によってそれに協力して作用します。TFR1はRabタンパク質に結合し、シナプスでの発現を促進できます。TFR1のPCアブレーションは平行繊維-PC Ltdを阻害しますが、平行繊維LTPとPC内発生性の興奮性は影響を受けません。最後に、TFR1のPCアブレーションは運動協調を損なうが、マウスの社会的行動には影響しないことを実証します。一緒に、これらの発見は、MGLU1の人身売買の調節におけるTFR1の重要性を強調し、MGLU1およびMGLU1依存性の並列繊維LTDが運動協調の調節に関連しているが、自閉症の行動ではないことを示唆しています。）シグナル伝達の変化は、認知障害、神経変性障害、および精神疾患に記録されています。最近の研究は、Purkinje細胞（PC）のMGLU1シグナル伝達の変化が、運動学習だけでなく、自閉症のような行動にも関与している可能性があることを示唆しています。PCSのトランスフェリン受容体1（TFR1）の条件付きノックアウトは、サイトゾルでRAB8とRAB11をテザリングすることによりシナプスMGLU1を減少させることがわかります。TFR1のPCアブレーションは、平行繊維-PC Ltdを阻害しますが、平行繊維PC LTPとPC固有の興奮性は無傷です。運動協調は損なわれていますが、TFR1Flox/Flox; PCP2-CREマウスでは社会的行動は正常です。私たちのデータは、MGLU1の人身売買とシナプス発現のための新しいレギュレーターを明らかにし、MGLU1依存性Ltdは運動協調に関連しているが、自閉症のような行動ではないことを示唆しています。

Group 1 metabotropic glutamate receptors (mGlu1/5s) are critical to synapse formation and participate in synaptic LTP and LTD in the brain. mGlu1/5 signaling alterations have been documented in cognitive impairment, neurodegenerative disorders, and psychiatric diseases, but underlying mechanisms for its modulation are not clear. Here, we report that transferrin receptor 1 (TFR1), a transmembrane protein of the clathrin complex, modulates the trafficking of mGlu1 in cerebellar Purkinje cells (PCs) from male mice. We show that conditional knock-out of TFR1 in PCs does not affect the cytoarchitecture of PCs, but reduces mGlu1 expression at synapses. This regulation by TFR1 acts in concert with that by Rab8 and Rab11, which modulate the internalization and recycling of mGlu1, respectively. TFR1 can bind to Rab proteins and facilitate their expression at synapses. PC ablation of TFR1 inhibits parallel fiber-PC LTD, whereas parallel fiber-LTP and PC intrinsic excitability are not affected. Finally, we demonstrate that PC ablation of TFR1 impairs motor coordination, but does not affect social behaviors in mice. Together, these findings underscore the importance of TFR1 in regulating mGlu1 trafficking and suggest that mGlu1- and mGlu1-dependent parallel fiber-LTD are associated with regulation of motor coordination, but not autistic behaviors.SIGNIFICANCE STATEMENT Group 1 metabotropic glutamate receptor (mGlu1/5) signaling alterations have been documented in cognitive impairment, neurodegenerative disorders, and psychiatric diseases. Recent work suggests that altered mGlu1 signaling in Purkinje cells (PCs) may be involved in not only motor learning, but also autistic-like behaviors. We find that conditional knock-out of transferrin receptor 1 (TFR1) in PCs reduces synaptic mGlu1 by tethering Rab8 and Rab11 in the cytosol. PC ablation of TFR1 inhibits parallel fiber-PC LTD, whereas parallel fiber-PC LTP and PC intrinsic excitability are intact. Motor coordination is impaired, but social behaviors are normal in TFR1flox/flox;pCP2-cre mice. Our data reveal a new regulator for trafficking and synaptic expression of mGlu1 and suggest that mGlu1-dependent LTD is associated with motor coordination, but not autistic-like behaviors.