QSARモデルによるヒト血漿タンパク質に結合する化合物のシリコ予測

血漿タンパク質結合（PPB）は、創薬と設計における化合物の重要な薬物動態特性です。実験アッセイのコストと時間のかかる性質のため、化学物質の結合プロファイルを評価するために、シリコのアプローチが開発されました。ただし、曖昧さと均一な実験データの欠如のため、最も利用可能な予測モデルは満足のいくものとはほど遠いものです。この研究では、26の分子記述子を使用した6つの機械学習アルゴリズムによる定量的構造活性関係（QSAR）モデルを構築するために、プラズマパンタン菌の画分（FB）を備えた967の多様な医薬品を含む精巧にキュレーションされたトレーニングセットを使用しました。さらに、個々の学習者全員を組み合わせてコンセンサス予測をもたらし、コンセンサスモデルの精度をわずかに改善しました。モデルのパフォーマンスは、10倍のクロス検証と、それぞれ242の医薬品、397産業、および231の新しく設計された化学物質を含む3つの外部検証セットによって推定されました。モデルは、テストセット全体で優れたパフォーマンスを示し、平均絶対誤差（MAE）は0.126から0.178の範囲で、分子構造をゼロから描画するときに化学者がモデルを使用できることを示しています。一方、モデルの予測力に大きく寄与する構造記述子は結合メカニズムに関連しており、PPBに対する効果の観点からの傾向は、化学物質の構造修飾のガイダンスとして役立ちます。適用性ドメインは、好ましい予測と好ましくない予測を区別するために定義されました。

Plasma protein binding (PPB) is a significant pharmacokinetic property of compounds in drug discovery and design. Due to the high cost and time-consuming nature of experimental assays, in silico approaches have been developed to assess the binding profiles of chemicals. However, because of unambiguity and the lack of uniform experimental data, most available predictive models are far from satisfactory. In this study, an elaborately curated training set containing 967 diverse pharmaceuticals with plasma-protein-bound fractions (fb ) was used to construct quantitative structure-activity relationship (QSAR) models by six machine learning algorithms with 26 molecular descriptors. Furthermore, we combined all of the individual learners to yield consensus prediction, marginally improving the accuracy of the consensus model. The model performance was estimated by tenfold cross validation and three external validation sets comprising 242 pharmaceutical, 397 industrial, and 231 newly designed chemicals, respectively. The models showed excellent performance for the entire test set, with mean absolute error (MAE) ranging from 0.126 to 0.178, demonstrating that our models could be used by a chemist when drawing a molecular structure from scratch. Meanwhile, structural descriptors contributing significantly to the predictive power of the models were related to the binding mechanisms, and the trend in terms of their effects on PPB can serve as guidance for the structural modification of chemicals. The applicability domain was also defined to distinguish favorable predictions from unfavorable predictions.