ProguanilとCycloguanilは有機陽イオン輸送体であり、多剤外線および毒素押出基板です

背景：マラリア、HIV/AIDS、および結核固有の領域は、かなりの地理的オーバーラップを示し、共感染の発生につながります。これには、複数の薬物による治療が必要であり、潜在的に薬物薬物の相互作用を引き起こす可能性があります（DDI）。抗マラリアルは一般に生理学的pHで積極的に帯電しているため、ヒト有機陽イオントランスポーター1および2（OCT1およびOCT2）と相互作用する可能性があります。これらの輸送体は、その後の代謝変換または排除のために、肝細胞および近位尿細管細胞への薬物の取り込みに関与しています。この肝細胞および近位尿細管細胞からのカチオン薬の胆汁および尿への流出は、それぞれ多剤外皮膚および毒素の押出1および2-K（MATE1およびMATE2-K）トランスポーターによって媒介される可能性があります。 方法：ここで、潜在的なDDIを予測するために、抗マラリアルとこれらのトランスポーターとの相互作用を研究しました。ヒトOCT1、OCT2、MATE1、およびMATE2Kの取り込みおよび阻害を一時的に発現するBaculovirus transduced HEK293細胞を使用して、さまざまな抗マラリアルによって研究されました。 結果：アモジアキン、プロゲアニル、ピリメタミン、キニンは、4-（4-（ジメチルアミノ）スティリル）-N-メチルピリジニウム（ASP）輸送の最も強力な阻害剤でした。IC50）11、13、1.6、および3.4 µmのそれぞれ。キニーネのみがOCT2で0.1のカットオフ値よりも高い薬物薬剤指数を持っていたため、この化合物や他のOCT2相互作用薬に焦点を当てたin vivo薬物動態研究が必要です。さらに、Proguanilはそれぞれ8.1および9.0 µmの親和性を持つOCT1およびOCT2の基質であるように見えました。さらに、MATE1およびMATE2-Kは、プロゲアニルの推定輸送タンパク質として同定されました。最後に、その代謝物シクログアニルは、OCT1、OCT2、MATE1、およびMATE2-K基質としても同定されました。 結論：抗マラリアルは、in vitroでOCT1およびOCT2輸送活動を減らすことができます。さらに、ProguanilとCycloguanilは、OCT1、OCT2、MATE1およびMATE2-Kの基質であることがわかり、分布と排泄におけるこれらのトランスポーターの重要性を強調しています。これらの化合物は、同時治療中にメトホルミンDDIとの重複を共有するため、基質が共有するためです。

BACKGROUND: Malaria, HIV/AIDS, and tuberculosis endemic areas show considerable geographical overlap, leading to incidence of co-infections. This requires treatment with multiple drugs, potentially causing adverse drug-drug interactions (DDIs). As anti-malarials are generally positively charged at physiological pH, they are likely to interact with human organic cation transporters 1 and 2 (OCT1 and OCT2). These transporters are involved in the uptake of drugs into hepatocytes and proximal tubule cells for subsequent metabolic conversion or elimination. This efflux of cationic drugs from hepatocytes and proximal tubule cells into bile and urine can be mediated by multidrug and toxin extrusion 1 and 2-K (MATE1 and MATE2-K) transporters, respectively. METHODS: Here, the interaction of anti-malarials with these transporters was studied in order to predict potential DDIs. Using baculovirus-transduced HEK293 cells transiently expressing human OCT1, OCT2, MATE1 and MATE2K uptake and inhibition was studied by a range of anti-malarials. RESULTS: Amodiaquine, proguanil, pyrimethamine and quinine were the most potent inhibitors of 4-(4-(dimethylamino)styryl)-N-methylpyridinium iodide (ASP) transport, a known substrate of OCT1/2, resulting in half maximal inhibitory concentrations (IC50) of 11, 13, 1.6, and 3.4 µM, respectively. Only quinine had a drug-drug index higher than the cut-off value of 0.1 for OCT2, therefore, in vivo pharmacokinetic studies focusing on DDIs involving this compound and other OCT2-interacting drugs are warranted. Furthermore, proguanil appeared to be a substrate of OCT1 and OCT2 with affinities of 8.1 and 9.0 µM, respectively. Additionally, MATE1 and MATE2-K were identified as putative transport proteins for proguanil. Finally, its metabolite cycloguanil was also identified as an OCT1, OCT2, MATE1 and MATE2-K substrate. CONCLUSION: Anti-malarials can reduce OCT1 and OCT2 transport activity in vitro. Furthermore, proguanil and cycloguanil were found to be substrates of OCT1, OCT2, MATE1 and MATE2-K, highlighting the importance of these transporters in distribution and excretion. As these compounds shares substrate overlap with metformin DDIs can be anticipated during concurrent treatment.