健康と疾患におけるゴナドトロピン受容体の細胞内輸送

ゴナドトロピン受容体は、Gタンパク質結合受容体（GPCR）スーパーファミリーの高度に保存されたサブファミリー、いわゆるロドプシン様ファミリー（クラスA）に属します。卵胞刺激ホルモン受容体（FSHR）と黄体形成ホルモン/絨毛性ゴナドトロピンホルモン受容体（LHCGR）の両方は、主に生殖腺に位置し、そこで重要な生殖機能に関連する重要な機能を演奏します。他のタンパク質と同様に、ゴナドトロピン受容体は、四級集会と細胞表面原形質膜への小胞体輸出と互換性のある成熟した三次立体構造に適切に折り畳まれなければなりません。特定のアミノ酸残基の存在と短いモチーフの存在、さらに翻訳後修飾を含むいくつかの主要および二次構造的特徴により、ゴナドトロピン受容体の原形質膜への細胞内輸送、およびアゴニストによる活性化後の細胞表面に戻る受容体の内在化とリサイクルを調節します。ゴナドトロピン受容体の不活性化変異は、受容体の折り畳みに由来し、変化した受容体の原形質膜の発現がないかまたは減少したことをもたらす可能性があり、それにより、主に生殖障害および/または二次性特性の発症の発症によって主に特徴付けられる表現型の異常の配列を示します。この章では、ゴナドトロピン受容体の細胞内輸送に必要な構造的要件をレビューし、これらの受容体の変異がヒトの受容体の誤折りたたみと疾患にどのようにつながるかを説明します。

Gonadotropin receptors belong to the highly conserved subfamily of the G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily, the so-called Rhodopsin-like family (class A), which is the largest class of GPCRs and currently a major drug target. Both the follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) and the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin hormone receptor (LHCGR) are mainly located in the gonads where they play key functions associated to essential reproductive functions. As any other protein, gonadotropin receptors must be properly folded into a mature tertiary conformation compatible with quaternary assembly and endoplasmic reticulum export to the cell surface plasma membrane. Several primary and secondary structural features, including presence of particular amino acid residues and short motifs and in addition, posttranslational modifications, regulate intracellular trafficking of gonadotropin receptors to the plasma membrane as well as internalization and recycling of the receptor back to the cell surface after activation by agonist. Inactivating mutations of gonadotropin receptors may derive from receptor misfolding and lead to absent or reduced plasma membrane expression of the altered receptor, thereby manifesting an array of phenotypical abnormalities mostly characterized by reproductive failure and/or abnormal or absence of development of secondary sex characteristics. In this chapter we review the structural requirements necessary for intracellular trafficking of the gonadotropin receptors, and describe how mutations in these receptors may lead to receptor misfolding and disease in humans.