ABCG5/G8遺伝子は、候補遺伝子や非コレステロールステロールに変異を持たない高コレステロール性症に関連しています

コンテキスト：臨床的に定義された家族性高コレステロール血症（FH）症例の約20％〜40％は、候補遺伝子（変異陰性FH）に原因となる突然変異を示さず、それらのいくつかは多遺伝子起源を持っている可能性があります。 目的：この研究の目的は、これらの遺伝子の欠陥がコレステロールの腸の過吸収に関連しているため、ABCG5/G8変異体の一部を説明できるため、この研究の目的は、突然変異陰性FHにおけるABCG5/G8遺伝的変異の有病率を研究することでした。 設計、設定、および患者：214変異陰性FHおよび97コントロールでABCG5/G8遺伝子を配列決定しました。コレステロール吸収の代理マーカー（5α-コレステノール、β-シトステロール、カンペステロール、スティグマステロール、およびシトスタノール）は、両方の研究グループの高性能液体クロマトグラフィータンデム質量分析によって定量化されました。 結果：ABCG5/G8遺伝子に病原性変異を有する8人の突然変異陰性FH患者（3.73％）が見つかりました。コントロールよりも変異陰性FHにおけるコレステロール吸収の代理マーカーの濃度が有意に高いことが観察されました。さらに、突然変異陰性のABCG5/G8陰性FHよりもABCG5/G8欠陥を伴う変異陰性FHでコレステロール吸収マーカーの濃度が有意に高いことがわかりました。高コレステロール血症に関連する一般的な単一ヌクレオチド変異体の数を反映した遺伝子スコアは、コントロールよりも症例よりも有意に高かった（p = .032）。遺伝子スコアが平均を上回る被験者は、遺伝子スコアが低い患者よりも5α-コレステノールとスティグマストロールが有意に高かった。 結論：突然変異陰性FH被験者は、ABCG5/G8遺伝子のまれで一般的な遺伝子変異の過剰を蓄積します。この変動は、代理メーカーによって決定されるコレステロールの腸吸収の増加に関連しており、これらの遺伝子座は腸のコレステロール吸収を促進することにより高コレステロール血症に寄与することを示唆しています。

CONTEXT: Approximately 20% to 40% of clinically defined familial hypercholesterolemia (FH) cases do not show a causative mutation in candidate genes (mutation-negative FH), and some of them may have a polygenic origin. OBJECTIVE: The aim of this work was to study the prevalence of ABCG5/G8 genetic variants in mutation-negative FH, as defects in these genes relate to intestinal hyperabsorption of cholesterol and thus ABCG5/G8 variants could explain in part the mechanism of hypercholesterolemia. DESIGN, SETTING, AND PATIENTS: We sequenced the ABCG5/G8 genes in 214 mutation-negative FH and 97 controls. Surrogate markers of cholesterol absorption (5α-cholestanol, β-sitosterol, campesterol, stigmasterol, and sitostanol) were quantified by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry in both studied groups. RESULTS: We found 8 mutation-negative FH patients (3.73%) with a pathogenic mutation in ABCG5/G8 genes. We observed significantly higher concentration of surrogate markers of cholesterol absorption in mutation-negative FH than in controls. In addition, we found significantly higher concentrations of cholesterol absorption markers in mutation-negative FH with ABCG5/G8 defects than in mutation-negative, ABCG5/G8-negative FH. A gene score reflecting the number of common single nucleotide variants associated with hypercholesterolemia was significantly higher in cases than in controls (P = .032). Subjects with a gene score above the mean had significantly higher 5α-cholestanol and stigmasterol than those with a lower gene score. CONCLUSIONS: Mutation-negative FH subjects accumulate an excess of rare and common gene variations in ABCG5/G8 genes. This variation is associated with increased intestinal absorption of cholesterol, as determined by surrogate makers, suggesting that these loci contribute to hypercholesterolemia by enhancing intestinal cholesterol absorption.