MEA/HIPSC-CMアッセイにおけるさまざまな化合物の効果のシリコ評価：モデリングと数値シミュレーション

多重電極アレイ（MEA）実験に基づいて、ヒト誘導多能性幹細胞由来心筋細胞（HIPSC-CM）の電気活性に対する薬物効果の分析のための数学的アプローチを提案します。私たちの目標は、MEA/HIPSC-CMアッセイで薬物作用をシミュレートできるインシリコツールを作成することです。数学モデルは、MEAと電極の特性のジオメトリを考慮しています。イオンチャネルレベルでの幹細胞の電気活性は、通常の微分方程式（ODE）のシステムによって支配されています。ODEは、幹細胞の調製における電気波の伝播を記述し、ビドメイン方程式に結合されています。MEAで測定されたフィールドポテンシャル（FP）は、ビドメイン方程式の細胞外電位によってモデル化されます。まず、実験データとよく一致してフィールドの可能性を生成できる戦略を提案します。活動電位に異質性のさまざまなシナリオを導入することにより、現実的なフィールドポテンシャルを再現できることを示しています。この不均一性は、分化心房/心室と細胞の年齢を反映しています。第二に、細孔ブロックモデルに基づいて、薬物/イオンチャネルの相互作用を導入します。5つの薬物（メキシレチン、ドフェチリド、ベプリディル、イバブラジン、ベイク）に対してさまざまなシミュレーションを実施しています。シミュレーション結果を、実験的測定から収集したフィールドポテンシャルと比較します。FPで計算されたさまざまなバイオマーカーが考慮されます。これには、脱分極振幅、再分極遅延、再分極振幅、脱分極反分極セグメントが含まれます。シミュレーション結果は、モデルがFPに対するこれらの薬物の主な効果を適切に反映していることを示しています。

We propose a mathematical approach for the analysis of drugs effects on the electrical activity of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) based on multi-electrode array (MEA) experiments. Our goal is to produce an in silico tool able to simulate drugs action in MEA/hiPSC-CM assays. The mathematical model takes into account the geometry of the MEA and the electrodes' properties. The electrical activity of the stem cells at the ion-channel level is governed by a system of ordinary differential equations (ODEs). The ODEs are coupled to the bidomain equations, describing the propagation of the electrical wave in the stem cells preparation. The field potential (FP) measured by the MEA is modeled by the extracellular potential of the bidomain equations. First, we propose a strategy allowing us to generate a field potential in good agreement with the experimental data. We show that we are able to reproduce realistic field potentials by introducing different scenarios of heterogeneity in the action potential. This heterogeneity reflects the differentiation atria/ventricles and the age of the cells. Second, we introduce a drug/ion channels interaction based on a pore block model. We conduct different simulations for five drugs (mexiletine, dofetilide, bepridil, ivabradine and BayK). We compare the simulation results with the field potential collected from experimental measurements. Different biomarkers computed on the FP are considered, including depolarization amplitude, repolarization delay, repolarization amplitude and depolarization-repolarization segment. The simulation results show that the model reflect properly the main effects of these drugs on the FP.