一連のβ-d-2'-デオキシ-2'-ジブラモヌクレオシドとそれらの対応するリン酸酸塩プロドラッグの合成と抗HCV活性

いくつかのβ-D-2'-デオキシ-2'-置換ヌクレオシド類似体は、強力で選択的な抗HCV活性を示し、それらのいくつかはヒト臨床試験に到達しました。その点で、ここでは、2'-デオキシ、2'-ジブロモの一連の合成、u、c、g、ヌクレオシド10a-d、およびそれらの対応するリン酸酸塩13a-dの合成を報告します。合成されたヌクレオシド10A-Dおよびプロドラッグ13A-Dは、HCVに対する阻害活性と細胞毒性について評価されました。結果は、最も強力な化合物がプロドラッグ13aであり、これは観察された毒性のないマイクロモル阻害活性（EC50 = 1.5±0.8µm）を示したことを示しました。さらに、13aおよび関連する2'修正ヌクレオチドから形成された5'-三リン酸の分子モデリングと自由エネルギー摂動計算について説明します。

Several β-d-2'-deoxy-2'-substituted nucleoside analogs have displayed potent and selective anti-HCV activities and some of them have reached human clinical trials. In that regard, we report herein the synthesis of a series of 2'-deoxy,2'-dibromo substituted U, C, G and A nucleosides 10a-d and their corresponding phosphoramidate prodrugs 13a-d. The synthesized nucleosides 10a-d and prodrugs 13a-d were evaluated for their inhibitory activity against HCV as well as cellular toxicity. The results showed that the most potent compound was prodrug 13a, which exhibited micromolar inhibitory activity (EC50 = 1.5 ± 0.8 µM) with no observed toxicity. In addition, molecular modeling and free energy perturbation calculations for the 5'-triphosphate formed from 13a and related 2'-modified nucleotides are discussed.