レアと一般的なバリアントの共同分析のための強力な方法としてのベイズ因子の適応因子の組み合わせ

マルチマーカーの関連テストは、遺伝子/領域内のバリアント情報を集約するため、単一の焦点分析よりも強力になる可能性があります。ただし、遺伝子/領域内の複数のマーカーの関連シグナルを組み合わせると、中性バリアントが含まれるためにノイズを引き起こす可能性があり、通常はテストの能力が損なわれます。ノイズを減らすために、「p値の適応的組み合わせ」（ADA）メソッドは、より大きなp値でバリアントを除去します。ただし、まれなバリアントと一般的なバリアントの両方を考慮する場合、p値に応じてバリアントを切り捨てることは最適ではありません。代替の要約測定であるベイズ因子（BF）は、代替仮説の下でのデータの確率と帰無仮説の下での比率として定義されます。BFは、代替仮説を支持する「相対的な」証拠を定量化します。ここでは、幅広いマイナーな対立遺伝子周波数を持つバリアントに直接適用できる「ベイズ因子の適応的な組み合わせ」（ADABF）メソッドを提案します。このシミュレーションは、ADABFが単一ヌクレオチド多型（SNP）セットカーネル関連テストと負担テストよりも強力であることを示しています。また、台湾の統合失調症トリオゲノム研究から1,109の症例対立トリオを分析しました。染色体19p13.2の3つの遺伝子は、5×10-5の示唆的な有意水準で統合失調症に関連していることがわかりました。

Multi-marker association tests can be more powerful than single-locus analyses because they aggregate the variant information within a gene/region. However, combining the association signals of multiple markers within a gene/region may cause noise due to the inclusion of neutral variants, which usually compromises the power of a test. To reduce noise, the "adaptive combination of P-values" (ADA) method removes variants with larger P-values. However, when both rare and common variants are considered, it is not optimal to truncate variants according to their P-values. An alternative summary measure, the Bayes factor (BF), is defined as the ratio of the probability of the data under the alternative hypothesis to that under the null hypothesis. The BF quantifies the "relative" evidence supporting the alternative hypothesis. Here, we propose an "adaptive combination of Bayes factors" (ADABF) method that can be directly applied to variants with a wide spectrum of minor allele frequencies. The simulations show that ADABF is more powerful than single-nucleotide polymorphism (SNP)-set kernel association tests and burden tests. We also analyzed 1,109 case-parent trios from the Schizophrenia Trio Genomic Research in Taiwan. Three genes on chromosome 19p13.2 were found to be associated with schizophrenia at the suggestive significance level of 5 × 10-5.