TAP73の非骨化的役割：多胞性発生から代謝まで

p53転写因子（p53、p63、p73）は、寿命全体の哺乳類の開発、恒常性、および健康に重要な幅広い機能をカバーしています。確立された腫瘍抑制因子の役割に加えて、最近の証拠は、p73によって発揮された新しい非存在性機能を強調しています。特に、多cy細胞（MCC）分化にはp73が必要です。MCCSは、脳と気道に重要な役割を果たしており、上皮表面を横切って液体を移動させ、生殖路に生殖細胞を輸送します。p73のこの新規機能は、p73欠損マウスの異なる炎症性および免疫学的表現型のための統一細胞メカニズムを提供します。実際、TRP73欠乏症のマウスは、MCCSが吸入された汚染物質、病原体、アレルゲンから気道を洗浄するために不可欠であるため、繊毛形成の重大な欠陥と粘膜クリアランスの完全な喪失により、水頭症、不妊、慢性呼吸器感染症に苦しんでいます。クロス種のゲノム分析と機能的救助実験により、TAP73は、以前に知られていた中央ノードの上流である繊毛形成のマスター転写統合器として特定されています。さらに、TAP73は、グルタミナーゼ-2やグルコース-6リン酸デヒドロゲナーゼなどのいくつかの代謝酵素の直接転写調節を通じて、細胞の代謝とエネルギー産生を調節する重要な能力を示しています。細胞代謝の調節におけるこの最近明らかになったTAP73の役割は、酸化バランスに強く影響し、したがって、発達、恒常性、癌を含むP73機能に関連するすべての生物学的側面に潜在的に影響を与えます。さまざまなメカニズムを介して、p63アイソフォームは細胞代謝の調節にも寄与しているため、すべての家族が細胞運命を制御するために使用される共通のルートを示しています。構造レベルでは、p73の関数の複雑さは、いくつかのp63アイソフォームを使用してヘテロテトラマーを形成する能力によってさらに強化され、したがって、p53ファミリー機能の全体的な結果を決定するアミリ内クロストークの存在を示しています。このレビューでは、そのファミリー内のこの遺伝子の複雑な機能の統一された見解を提供するために、p73の新しい非存在性の役割について明らかになった最近のすべての証拠を要約しようとしました。

The p53 family of transcription factors (p53, p63 and p73) covers a wide range of functions critical for development, homeostasis and health of mammals across their lifespan. Beside the well-established tumor suppressor role, recent evidence has highlighted novel non-oncogenic functions exerted by p73. In particular, p73 is required for multiciliated cell (MCC) differentiation; MCCs have critical roles in brain and airways to move fluids across epithelial surfaces and to transport germ cells in the reproductive tract. This novel function of p73 provides a unifying cellular mechanism for the disparate inflammatory and immunological phenotypes of p73-deficient mice. Indeed, mice with Trp73 deficiency suffer from hydrocephalus, sterility and chronic respiratory tract infections due to profound defects in ciliogenesis and complete loss of mucociliary clearance since MCCs are essential for cleaning airways from inhaled pollutants, pathogens and allergens. Cross-species genomic analyses and functional rescue experiments identify TAp73 as the master transcriptional integrator of ciliogenesis, upstream of previously known central nodes. In addition, TAp73 shows a significant ability to regulate cellular metabolism and energy production through direct transcriptional regulation of several metabolic enzymes, such as glutaminase-2 and glucose-6 phosphate dehydrogenase. This recently uncovered role of TAp73 in the regulation of cellular metabolism strongly affects oxidative balance, thus potentially influencing all the biological aspects associated with p73 function, including development, homeostasis and cancer. Although through different mechanisms, p63 isoforms also contribute to regulation of cellular metabolism, thus indicating a common route used by all family members to control cell fate. At the structural level, the complexity of p73's function is further enhanced by its ability to form heterotetramers with some p63 isoforms, thus indicating the existence of an intrafamily crosstalk that determines the global outcome of p53 family function. In this review, we have tried to summarize all the recent evidence that have emerged on the novel non-oncogenic roles of p73, in an attempt to provide a unified view of the complex function of this gene within its family.