MD2依存性炎症の阻害は、非アルコール性脂肪肝疾患の進行を弱めます

非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、炎症性損傷と線維症を特徴とする、より深刻な非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に進行する可能性があります。NASHに進行するNAFLDの病原性の基礎は現在不明ですが、増え続ける証拠は、TLR4の付属タンパク質であるMD2（骨髄分化因子2）がこの疾患に寄与する重要なシグナル伝達成分であることを示唆しています。関連する高脂肪食（HFD）ナッシュモデルおよびパルミチン酸（PA）刺激ヒト肝細胞株（HEPG2）における炎症性肝障害の減少において、特定のMD2阻害剤L6H21の有効性を評価しました。研究のために、遺伝子ノックアウト（MD2 - / - ）マウスに24週間HFDまたは対照食を与えたか、同様の食事療法に沈め、過去8週間または16週間L6H21で処理した野生型マウスを与えました。結果は、L6H21によるMD2阻害は、HFD誘発性肝脂質の蓄積、炎症誘発性変化、炎症誘発性分子の発現を防ぐのにおいてMD2ノックアウトと同じくらい効果的であることを示しました。PA（200μM）を伴うHepG2の直接的な課題は、MD2-TLR4複合体形成と炎症促進促進遺伝子の発現を増加させ、L6H21前処理はこれらのPA誘発反応を妨げました。興味深いことに、MD2ノックアウトまたはL6H21は、肝臓組織および肝細胞株における抗炎症分子PPARγの発現を増加させました。私たちの結果は、NASHの開発におけるMD2の重要な役割のさらなる証拠を提供し、MD2がNAFLD/NASH治療の潜在的な治療標的になる可能性があると結論付けています。さらに、小分子MD2阻害剤であるL6H21は、MD2の将来の機構研究のための効果的かつ選択的な調査剤でした。

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) can progress to the more serious non-alcoholic steatohepatitis (NASH), characterized by inflammatory injury and fibrosis. The pathogenic basis of NAFLD progressing to NASH is currently unknown, but growing evidence suggests MD2 (myeloid differentiation factor 2), an accessory protein of TLR4, is an important signalling component contributing to this disease. We evaluated the effectiveness of the specific MD2 inhibitor, L6H21, in reducing inflammatory liver injury in a relevant high-fat diet (HFD) mouse model of NASH and in the palmitic acid (PA)-stimulated human liver cell line (HepG2). For study, genetic knockout (MD2-/- ) mice were fed a HFD or control diet for 24 weeks, or wild-type mice placed on a similar diet regimen and treated with L6H21 for the last 8 or 16 weeks. Results indicated that MD2 inhibition with L6H21 was as effective as MD2 knockout in preventing the HFD-induced hepatic lipid accumulation, pro-fibrotic changes and expression of pro-inflammatory molecules. Direct challenge of HepG2 with PA (200 μM) increased MD2-TLR4 complex formation and expression of pro-inflammatory and pro-fibrotic genes and L6H21 pre-treatment prevented these PA-induced responses. Interestingly, MD2 knockout or L6H21 increased expression of the anti-inflammatory molecule, PPARγ, in liver tissue and the liver cell line. Our results provide further evidence for the critical role of MD2 in the development of NASH and conclude that MD2 could be a potential therapeutic target for NAFLD/NASH treatment. Moreover, the small molecule MD2 inhibitor, L6H21, was an effective and selective investigative agent for future mechanistic studies of MD2.