25年のmTOR：栄養素から成長へのリンクを明らかにする

私のPNAS就任記事では、約25年前にMTORプロテインキナーゼの発見につながった薬物ラパマイシンの作用メカニズムを理解する努力から始めて、MTORフィールドの開発について説明します。私たちが貢献した洞察と、私に特に影響力のある仕事に焦点を当て、個人的な反省や物語を提供しています。2つの異なる複合体MTORC1とMTORC2の一部として、MTORは動物の成長の主要な調節因子（質量蓄積）であり、環境での栄養素の利用可能性とほとんどの同化および異化の制御との間の重要なリンクであることを感謝しています。プロセス。栄養素は、リソソーム関連RAG GTPaseとその多くの調節因子および関連するサイトゾルおよびリソソーム栄養センサーを介してMTORC1にシグナルを送信します。MTORシグナル伝達は、癌やてんかんなどの一般的な疾患で規制緩和されており、MTORC1は複数のモデル生物における老化の十分に検証された変調器です。MTORC1阻害剤を使用して癌や神経疾患を治療し、潜在的には健康と寿命を改善することには大きな興奮があります。

In my PNAS Inaugural Article, I describe the development of the mTOR field, starting with efforts to understand the mechanism of action of the drug rapamycin, which ∼25 y ago led to the discovery of the mTOR protein kinase. I focus on insights that we have contributed and on work that has been particularly influential to me, as well as provide some personal reflections and stories. We now appreciate that, as part of two distinct complexes, mTORC1 and mTORC2, mTOR is the major regulator of growth (mass accumulation) in animals and is the key link between the availability of nutrients in the environment and the control of most anabolic and catabolic processes. Nutrients signal to mTORC1 through the lysosome-associated Rag GTPases and their many regulators and associated cytosolic and lysosomal nutrient sensors. mTOR signaling is deregulated in common diseases, like cancer and epilepsy, and mTORC1 is a well-validated modulator of aging in multiple model organisms. There is significant excitement around using mTORC1 inhibitors to treat cancer and neurological disease and, potentially, to improve healthspan and lifespan.