クリオエレクトロン顕微鏡によって明らかにされたヒトM型ホスホリパーゼA2受容体の構造

M型ホスホリパーゼA2受容体（M-PLA2R）はマンノース受容体ファミリーのメンバーであり、分泌ホスホリパーゼA2Sの受容体として知られています。また、成人の腎症候群の最も一般的な原因の1つである特発性膜腎症の主要な自己抗原としても特定されています。ここでは、クリオエレクトロン顕微鏡によるヒトM-PLA2Rエクトドメインの構造を決定します。結果は、外部ドメインが内部の柔軟性が高いことを示しており、酸性pHでコンパクトなデュアルリング型の立体構造を形成し、塩基性pHで拡張する立体構造を採用しています。ヒトM-PLA2Rのドメイン間相互作用は、個々のドメインとの結合研究によって調査され、立体構造変化のメカニズムを示しています。さらに、生化学データは、マウスM-PLA2Rが酸性pHではなく、生理学的または塩基性pHでのみマウス分泌ホスホリパーゼA2-G1Bを認識することを示唆しています。これらの結果は、pH依存性の立体構造の変化が、リガンドの結合や放出などのM-PLA2Rの機能的活性に重要な役割を果たす可能性があり、膜性腎症の免疫原性にも関連する可能性があることを示唆しています。

M-type phospholipase A2 receptor (M-PLA2R) is a member of the mannose receptor family and known as the receptor of secretory phospholipase A2s. It has also been identified as the major autoantigen of idiopathic membranous nephropathy, one of the most common causes for nephrotic syndrome in adults. Here we determine the structure of human M-PLA2R ectodomain by cryo-electron microscopy. The results show that the ectodomain has high internal flexibility and forms a compact dual-ring-shaped conformation at acidic pH and adopts extended conformations at basic pH. The inter-domain interactions of human M-PLA2R are explored by the binding studies with individual domains, showing the mechanism of the conformational change. In addition, the biochemical data suggest that mouse M-PLA2R recognizes mouse secretory phospholipase A2-G1B only at physiological or basic pH, rather than at acidic pH. These results suggest that the pH-dependent conformational change might play important roles in the functional activities of M-PLA2R such as ligand binding and release, and may also be relevant to the immunogenicity in membranous nephropathy.