神経剤の反応因子の合成におけるUGI多成分反応の適用アセチルコリンエステラーゼを阻害した

最近、化学戦争剤の新しいクラスの反応剤が有望なin vitro電位を伴うアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を阻害したことが、オキシム求核試薬と末梢部位リガンドの共有結合によって開発されました。ただし、これらの分子構造の複雑さは、そのアクセシビリティを妨げます。さまざまなオキシムベースの化合物の互換性を、4つの容易にアクセス可能なビルディングブロックが混合され、再活性化ユニットと潜在的な周辺部位リガンドをリンクする製品を形成するUGI多成分反応を使用することと報告します。この方法を使用して、イミダゾールとイミダゾリウム反応剤の小さなライブラリが正常に合成されました。これらの化合物のいくつかは、in vitroでさまざまなタイプのCWAによって阻害されたAChEを再活性化する有望な能力を示しました。分子モデリングを使用して、これらの化合物間の再活性化ポテンシャルの違いを理解しました。サリン暴露ラットを使用して、in vivoで4つの化合物を評価しました。反応因子の1つは、現在の解毒剤プラリドキシム（2パム）と比較して、in vivoの有効性が改善されたことを示しました。

Recently, a new class of reactivators of chemical warfare agent inhibited acetylcholinesterase (AChE) with promising in vitro potential was developed by the covalent linkage of an oxime nucleophile and a peripheral site ligand. However, the complexity of these molecular structures thwarts their accessibility. We report the compatibility of various oxime-based compounds with the use of the Ugi multicomponent reaction in which four readily accessible building blocks are mixed together to form a product that links a reactivating unit and a potential peripheral site ligand. A small library of imidazole and imidazolium reactivators was successfully synthesized using this method. Some of these compounds showed a promising ability to reactivate AChE inhibited by various types of CWA in vitro. Molecular modeling was used to understand differences in reactivation potential between these compounds. Four compounds were evaluated in vivo using sarin-exposed rats. One of the reactivators showed improved in vivo efficacy compared to the current antidote pralidoxime (2-PAM).