オートファジー誘導キナーゼ、ULK1およびULK2は、非標準経路を介して発達中のマウス前脳の軸索ガイダンスを調節します

哺乳類ウルク（UNC-51のようなキナーゼ1のような）およびウルク2、カエノルハビ炎Elegans UNC-51、およびショウジョウバエMelanogaster ATG1は、さまざまなタイプの細胞ストレスに応じてオートファジー経路を介してフラックスを調節するセリン/スレオニンキナーゼです。C. elegans unc-51およびD. melanogaster atg1は、軸索の成長とdefasculationも促進します。これらの遺伝子の破壊は、無脊椎動物に欠陥のある軸索ガイダンスをもたらします。ULK1/2機能を破壊すると、in vitroで正常な神経突起の伸長が損なわれますが、発達中の脳におけるULK1とULK2の役割は不十分な特性を維持しています。ここでは、前脳の軸索の適切な投影にULK1とULK2が必要であることを示します。中枢神経系にULK1とULK2を欠くマウスは、脳梁、前群、皮質膜軸軸軸、視床皮質軸索に影響を及ぼす軸索経路発見と汚染性の欠陥を示しました。これらの欠陥は、カロサル軸索の正中線の交差を損ない、体性感覚皮質の前巻数と混乱の形成不全を引き起こしました。ULK1/2ダブルノックアウトマウスと中枢神経系特異的（NES-CRE）ULK1/2条件のダブルノックアウトマウスで観察された軸索ガイダンス欠陥は、他のオートファジー遺伝子を欠くマウスでは再現されていません（すなわち、ATG7またはRB1CC1 [RB1 - 誘導性コイルドコイル1]）。ULK1/2耐性マウスの脳は、AMBRA1（オートファジー/ベクリン1レギュレーター1）およびRB1CC1欠損マウスまたはSQSTM1（Sequestosome 1）+またはUbiquitin+堆積物の蓄積の欠陥のあるオートファジーに以前に起因する幹細胞欠損を示さなかった。一緒に、これらのデータは、ULK1とULK2が非標準的な（つまり、オートファジー非依存性）経路を介して哺乳類の脳の発達中に軸索ガイダンスを調節することを示しています。

Mammalian ULK1 (unc-51 like kinase 1) and ULK2, Caenorhabditis elegans UNC-51, and Drosophila melanogaster Atg1 are serine/threonine kinases that regulate flux through the autophagy pathway in response to various types of cellular stress. C. elegans UNC-51 and D. melanogaster Atg1 also promote axonal growth and defasciculation; disruption of these genes results in defective axon guidance in invertebrates. Although disrupting ULK1/2 function impairs normal neurite outgrowth in vitro, the role of ULK1 and ULK2 in the developing brain remains poorly characterized. Here, we show that ULK1 and ULK2 are required for proper projection of axons in the forebrain. Mice lacking Ulk1 and Ulk2 in their central nervous systems showed defects in axonal pathfinding and defasciculation affecting the corpus callosum, anterior commissure, corticothalamic axons and thalamocortical axons. These defects impaired the midline crossing of callosal axons and caused hypoplasia of the anterior commissure and disorganization of the somatosensory cortex. The axon guidance defects observed in ulk1/2 double-knockout mice and central nervous system-specific (Nes-Cre) Ulk1/2-conditional double-knockout mice were not recapitulated in mice lacking other autophagy genes (i.e., Atg7 or Rb1cc1 [RB1-inducible coiled-coil 1]). The brains of Ulk1/2-deficient mice did not show stem cell defects previously attributed to defective autophagy in ambra1 (autophagy/Beclin 1 regulator 1)- and Rb1cc1-deficient mice or accumulation of SQSTM1 (sequestosome 1)+ or ubiquitin+ deposits. Together, these data demonstrate that ULK1 and ULK2 regulate axon guidance during mammalian brain development via a noncanonical (i.e., autophagy-independent) pathway.