共役ビリルビンは、CD4+ CD25+ T細胞でTIM-3発現を上方制御します：A型肝炎ウイルス感染に対する抗炎症への影響

ウイルス性肝炎中の血漿中の濃度が増加する代謝物であるビリルビン（BR）は、潜在的な免疫調整器として認識されています。最近、共役BR（CB）は、急性A型肝炎ウイルス（HAV）感染中に調節T細胞（TREG）抑制活性を増強することを報告しました。ただし、肝臓のウイルス性疾患の過程でのTREG機能に対するCBの影響に関連するメカニズムは解明されていません。T細胞免疫グロブリンドメインとムチンドメイン3（TIM-3）は、ガレクチン-9（GAL-9）との相互作用を介して、TREG機能の強化に関連する受容体です。したがって、TIM-3の発現は、HAV感染中のCBとTregsの間のクロストークに関連している可能性があります。ここでは、CBの高濃度によるin vitro治療で、健康なドナーからのTregでTIM-3発現を上方制御しました。in vitroでのCB治療は、de novo tregの生成を誘導せず、HAV感染中に分泌の増加を示すTGF-βによるin vitro刺激は、TregsおよびCD4+ Tリンパ球（TLS）でのTIM-3発現の増加に向かう傾向をもたらしました。興味深いことに、CD4+ CD25+ T細胞でのTIM-3発現のアップレギュレーションとGAL-9を発現するCD4+ TLSの割合の増加は、健康なコントロールと比較して異常なCB値を持つHAV感染患者で発見されました。さらに、in vitroで高用量のCBを伴う健康なドナーからのCD4+ TLSの治療後、IL-17F産生の統計的に大幅に減少したことが観察されました。要約すると、我々の結果は、CBがTIM-3を介したメカニズムを介してTREG活性を調節し、最終的に抗炎症性肝保護効果をもたらす可能性があることを示唆しています。

Bilirubin (BR), a metabolite with increased concentrations in plasma during viral hepatitis, has been recognized as a potential immune-modulator. We recently reported that conjugated BR (CB) augments regulatory T cell (Treg) suppressor activity during acute hepatitis A virus (HAV) infection. However, the mechanisms related to the effects of CB on Treg function in the course of hepatotropic viral diseases have not been elucidated. T cell immunoglobulin domain and mucin domain 3 (TIM-3), via its interactions with galectin-9 (GAL-9), is a receptor associated with enhanced Treg function. Thus, TIM-3 expression may be related to the crosstalk between CB and Tregs during HAV infection. Herein, in vitro treatment with high concentrations of CB upregulated TIM-3 expression on Tregs from healthy donors. CB treatment in vitro did not induce de novo Treg generation, and in vitro stimulation with TGF-β, which shows increased secretion during HAV infection, resulted in a trend toward increased TIM-3 expression on Tregs and CD4+ T lymphocytes (TLs) from healthy donors. Interestingly, an upregulation of TIM-3 expression on CD4+CD25+ T cells and an increase in the proportion of CD4+ TLs expressing GAL-9 were found in HAV-infected patients with abnormal CB values relative to healthy controls. In addition, a statistically significantly reduction in IL-17F production was observed after treatment of CD4+ TLs from healthy donors with high doses of CB in vitro. In summary, our results suggest that CB might regulate Treg activity via a TIM-3-mediated mechanism, ultimately leading to an anti-inflammatory hepatoprotective effect.